圖中正在冥想的猴子表征靈長類大腦和智力的進化。課題組供圖

■本報記者 沈春蕾

智慧，讓人類從(cong) 靈長類中脫穎而出，但這種迷人的能力源於(yu) 哪裏？

現在，科學家或許找到了揭開謎團的線索。而且，鑰匙就藏在小小的獼猴身上。

中國科學院昆明動物研究所、北京大學生命科學院、中國科學院數學與(yu) 係統科學研究院的研究人員通過3年多的合作，構建了靈長類迄今最高分辨率的大腦三維基因組圖譜，揭示了基因組參與(yu) 人類大腦發育的進化機製。相關(guan) 研究成果1月28日在線發表於(yu) 《細胞》。

多學科

撬動“10微米”

物種間的基因存在數以百萬(wan) 計的序列差異，而其中隻有少數的關(guan) 鍵差異才具有重要的功能效應，如何建立關(guan) 鍵序列差異與(yu) 腦發育調控改變間的因果聯係，並解析其中的分子調控機製是頗具挑戰的課題。

靈長類動物作為(wei) 生物學和醫學研究模型已有近百年的曆史。中國科學院昆明動物研究所研究員宿兵提到，獼猴與(yu) 人類具有較近的親(qin) 緣關(guan) 係，在人類大腦的起源、發育機製和腦疾病的研究中，獼猴是最理想的動物模型。

“包括獼猴、人類在內(nei) 的哺乳動物基因組通常長約2米，卻折疊在僅(jin) 有10微米的細胞核中。”宿兵向《中國科學報》介紹，“基因組在細胞核的三維空間中是有序折疊的，這樣的有序折疊對發育過程中細胞的增殖和有序分化是至關(guan) 重要的。”

全基因組染色質空間構象捕獲等最新高通量組學技術的開發，為(wei) 精細解析大腦發育過程中基因組的三維組織方式和分子調控機製提供了有力的工具。如何將多組學的數據進行整合分析，發現人類特異的調控元件和調控網絡？

宿兵說：“我們(men) 通過進化遺傳(chuan) 學、生物信息學和數學學科的交叉合作，開展跨物種腦發育三維基因組的研究，解決(jue) 了這一難題。”

在研究過程中，宿兵團隊主要承擔胎猴多組學數據的采集以及功能驗證實驗，北京大學生命科學院研究員李程團隊主要承擔多組學數據的分析工作，中國科學院數學與(yu) 係統科學研究院研究員張世華團隊主要承擔基因組結構變異部分的數據分析。

首次證實SP神經元作用

最終，三支團隊攜手構建了中國獼猴胎腦神經發育高峰期的高分辨三維基因組圖譜。“這是目前包括人類在內(nei) 的靈長類大腦分辨率最高的三維基因組圖譜，達到了1.5kb的分辨率，可以高精度地解析腦發育中基因組的空間組織方式。”

獼猴胎腦發育的染色質精細空間長什麽(me) 樣，基因組在大腦發育中發揮重要作用的調控元件有哪些？人們(men) 能從(cong) 圖譜上看出端倪。

綜合獼猴胎腦的多組學圖譜數據，研究人員首次鑒定了包括染色質區室、染色質拓撲結構域以及染色質環等不同尺度的染色質構象。

整合已發表的公共數據，研究人員進行了跨物種（人類、獼猴和小鼠）三維基因組的比較，發現數量眾(zhong) 多的人類特異染色質結構的基因組位點，包括499個(ge) 人類特異染色質拓撲結構域和1266個(ge) 人類特異的染色質環。宿兵說：“這些人類特異的染色質環內(nei) 部的調控模式，提示大腦發育在人類祖先中進化出了更精細的轉錄調控網絡。”

此外，通過整合分析人腦發育的單細胞表達譜數據，研究人員發現這些人類特異的染色質環調控的基因在胎腦的SP層顯著表達，由此推測人類特異的染色質環對SP層的人類特異發育模式可能發揮重要作用。

胎腦SP層是腦發育早期神經環路及神經可塑性形成的重要腦層，在人類進化過程中SP層出現了顯著的擴張，其厚度可以達到皮層厚度的4倍左右。但由於(yu) 在胎兒(er) 出生以後，該腦層逐漸消失，人們(men) 對其形成機製和功能了解較少。

宿兵解釋道，我們(men) 的研究是自1974年SP神經元被發現以來，首次從(cong) 遺傳(chuan) 學層麵證實SP神經元基因表達調控的變化對人類大腦發育的重要作用。

由點到麵解析幼態持續

早在2004年，宿兵團隊通過對人類大腦發育關(guan) 鍵基因MCPH1的分子進化研究，首次發現該基因的蛋白序列在人類起源中發生了多個(ge) 位點的人類特有變異。

隨後，團隊對轉基因猴的認知能力進行了檢測，發現與(yu) 野生型對照猴相比轉基因猴的工作記憶能力明顯提高，說明大腦發育的延緩對轉基因猴的智力提升可能是有益的，類似於(yu) 人類大腦發育的幼態持續現象。

宿兵告訴《中國科學報》：“幼態持續是人類進化中發生的獨特現象，在大腦的發育中體(ti) 現最為(wei) 明顯，為(wei) 大腦神經網絡的可塑性提供了更長的時間窗口，是人類智力形成的關(guan) 鍵因素。”

“現在是前期研究的擴展，即在三維基因組水平揭示人類大腦發育的特異調控元件。”宿兵表示，“如果說前期的研究是一個(ge) 點，那麽(me) 現在的研究則是一個(ge) 麵，有助於(yu) 更全麵解析人類幼態持續在腦發育中的調控元件和調控網絡。”

未來，宿兵團隊將繼續探索人類起源與(yu) 進化的遺傳(chuan) 機製，進一步解析SP層對人類大腦發育的作用。“大腦的進化發育研究也是解析人類大腦起源遺傳(chuan) 機製的重要視角。”宿兵希望團隊可以研究更多的大腦發育關(guan) 鍵節點以及在進化上跨度更大的物種（原始脊椎動物等），以了解動物在進化過程中如何從(cong) 小而簡單的大腦逐步變成大且複雜的大腦。

相關(guan) 論文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.001