鍶離子複合水凝膠對心肌缺血/再灌注損傷(shang) 的修複作用模式

急性心肌梗死的發生率和致死率在我國呈上升趨勢，該病導致大量的心肌細胞死亡，由於(yu) 心髒的再生能力非常弱，這些死亡的心肌細胞由纖維疤痕替代，進而導致心律失常和心力衰竭。 “盡早給予再灌注治療，及時恢複冠狀動脈血供被認為(wei) 是臨(lin) 床治療急性心肌梗死的‘ 首要目標’。”中科院上海營養(yang) 與(yu) 健康研究所研究員楊黃恬告訴《中國科學報》，但這又給患者心髒帶來“二次傷(shang) 害”，醫學上稱為(wei) 心肌缺血/再灌注損傷(shang) 。

這種因心肌細胞損傷(shang) 、減容形成的纖維疤痕，楊黃恬將其形容為(wei) “心髒疤痕”，“對心髒的影響是永久性的”。

楊黃恬和中科院上海矽酸鹽研究所研究員常江便思考，可否通過促進血管新生、逆轉心肌細胞減容，縮小“心髒疤痕”甚至不再有“心髒疤痕”。於(yu) 是，兩(liang) 個(ge) 課題組聯合攻關(guan) ，不斷研究、反複試驗，他們(men) 最終找到了解決(jue) 辦法。相關(guan) 研究成果發表在《科學進展》上。

另辟蹊徑

常江告訴《中國科學報》，這一解決(jue) 辦法就是利用緩釋活性鍶離子的可降解水凝膠，通過改善心肌缺血/再灌注後心肌細胞存活、促進血管新生，恢複損傷(shang) 心髒心功能和抑製纖維疤痕。

目前臨(lin) 床針對心肌缺血/再灌注損傷(shang) 缺乏有效的幹預手段。“一是沒有專(zhuan) 門藥物；二是僅(jin) 有的方法療效有限。”用楊黃恬的話說，這是國際難題。

他們(men) 這個(ge) 解決(jue) 辦法的核心是圍繞鍶離子展開的，而這一想法有點“另類”。

剛接觸鍶元素時，學醫出身的楊黃恬也是各種“補課”。她發現了一個(ge) 有趣的故事，古羅馬角鬥士以勇猛善戰而著稱於(yu) 世，但科學家對其骸骨分析發現，以素食為(wei) 主的角鬥士骨骼所含的鍶元素非常高。部分古羅馬文檔記載，角鬥士在訓練後會(hui) 喝一種草木灰飲料促進受損骨愈合，這種飲料可能富含鍶元素。

現在，鍶離子在促進骨再生中具有促進血管生成的作用已成共識。 常江和楊黃恬就在想，既然它可以促進血管生成，是否也能夠保護心肌，進而減輕心肌缺血/再灌注損傷(shang) ？他們(men) 檢索文獻後發現，鍶離子在心髒中的作用未見報道。

常江恰恰就是研究組織再生與(yu) 損傷(shang) 修複材料、藥物緩釋材料以及生物材料與(yu) 細胞相互作用的專(zhuan) 家，熟悉鍶元素。“鍶離子是無機離子，一般不會(hui) 考慮將其用在心髒上。”

但楊黃恬和常江兩(liang) 個(ge) 課題組就想既然鍶製劑已用於(yu) 防治骨質疏鬆，其如對損傷(shang) 心髒有益，則更容易用於(yu) 臨(lin) 床，造福心髒病人。於(yu) 是，他們(men) 瞄準鍶離子展開科研攻關(guan) ，並最終得以證明它的另一種作用。也就是說，鍶離子可保護心肌減輕心肌缺血/再灌注損傷(shang) ，這是首次公開報道。

一波三折

科研進展往往不是一帆風順的，楊黃恬和常江等人都清楚，且早有準備。

最開始，研究團隊先進行了鍶離子在體(ti) 外細胞的實驗，發現其對血管細胞的確有激活作用，但體(ti) 外細胞和體(ti) 內(nei) 細胞畢竟有所不同。因此，如何讓心梗部位細胞能獲得持續有效的鍶離子刺激是一個(ge) 挑戰。

於(yu) 是他們(men) 商量，可以嚐試做個(ge) 水凝膠，把鍶離子固定住並讓其慢慢地釋放出來，維持一定的濃度。這一設想在常江團隊的體(ti) 外細胞實驗中實現了，並進一步在體(ti) 內(nei) 得以證實。

楊黃恬向《中國科學報》介紹，他們(men) 在小鼠心肌缺血/再灌注（60分鍾/20分鍾）後注射鍶離子複合水凝膠，可顯著改善心肌缺血/再灌注一個(ge) 月後小鼠心功能、減小“心髒疤痕”。“這些心肌修複作用伴隨著血管數量增加和血管生成相關(guan) 因子表達升高、凋亡心肌細胞數量減少、凋亡相關(guan) 蛋白酶活性以及反映細胞損傷(shang) 程度的血清乳酸脫氫酶活性降低。”

研究人員進一步分析發現，在注射後一個(ge) 月小鼠心髒中鍶離子水平逐步下降，但在兩(liang) 周內(nei) ，小鼠心髒中鍶離子仍然維持在較高水平，未在肝髒、腎髒、肺器官中積累，主要通過尿液排出，初步驗證了鍶離子水凝膠治療的安全性。

值得一提的是，鍶離子複合水凝膠在移植兩(liang) 周後可降解。

就這樣，研究團隊設計和製備出具有可注射性、可降解性、可緩釋合適濃度鍶離子的複合水凝膠。就像楊黃恬所說，科研就是不斷探索、反複試驗、逐步推進。

更要注意

急性心肌梗死如不及時打開避塞的血管、恢複血供，重者喪(sang) 命，輕者留下嚴(yan) 重的後遺症。

楊黃恬向《中國科學報》解釋道，如果心髒供血的“主幹道”有大麵積被堵住，不治療就意味堵塞區域內(nei) 的心肌細胞走掉了，沒“人”再“幹活”了。如果是這樣，梗死區域周圍細胞的“工作量”就會(hui) 加大，長時間過勞，工作效率就會(hui) 下降，出現心功能不全或心力衰竭。

但一經恢複血供，又會(hui) 給心肌細胞帶來新的損傷(shang) ，部分抵消再灌注治療的效果。因此，患者急需能對抗心肌缺血/再灌注損傷(shang) 的專(zhuan) 門藥物。

不可否認，研究團隊的這一解決(jue) 辦法距離臨(lin) 床應用還有一定距離。楊黃恬說：“在小動物上的研究發現還需在大動物進行驗證，進入臨(lin) 床試驗前還需通過係統的安全性評估；如果作為(wei) 藥物進入市場，需要報批，尤其是創製心髒藥物要求更苛刻。”

常江表示，科研就是這麽(me) 一步一步地向前推進，且每走一步都有嚴(yan) 格流程。他們(men) 的目標是將更安全、更高效的治療手段應用於(yu) 臨(lin) 床。

“從(cong) 鍶離子已用於(yu) 骨損傷(shang) 治療來看，其安全性的問題可能好解決(jue) 些。”楊黃恬說。

楊黃恬更希望從(cong) “源頭”避免心肌梗死的發生。“心肌梗死病人治療一年後，約20%左右的病人會(hui) 發生心力衰竭，危害很大。”她進一步解釋道，重度心力衰竭病人活動嚴(yan) 重受限，五年生存率僅(jin) 為(wei) 50%。

“如果把心髒的冠狀動脈比作河道，通過科學合理的飲食、運動、工作方式等，可避免河道的狹窄，或即使有的河道被堵住了，可以通過增加支流的活力，源源不斷地為(wei) 心髒注入新鮮血液。”楊黃恬說。

相關(guan) 論文信息：https://advances.sciencemag.org/content/7/3/eabe0726



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