5-HT₃受體(ti) 在真實細胞膜環境下的冷凍電鏡三維結構

近日，中國科學院深圳先進技術研究院醫藥所計算機輔助藥物設計中心袁曙光課題組與(yu) 德國馬普生物物理所合作，利用真實細胞膜冷凍電鏡技術，解析了血清素受體(ti) 5-HT₃離子通道的高分率三維精細結構，並通過生物計算係統闡述了其信號轉導的分子原理。相關(guan) 成果發表於(yu) 《自然—通訊》。袁曙光和Mikhail Kudryashev為(wei) 共同通訊作者，張盈怡和Patricia M. Dijkman 為(wei) 共同第一作者。深圳先進院鄒榮峰和Horst Vogel也參與(yu) 該工作。

該工作首次突破性地證明傳(chuan) 統的人造細胞膜環境下所解析的冷凍結構與(yu) 真實細胞膜環境下的結構差異巨大（主鏈RMSD高達33埃米），顛覆傳(chuan) 統人們(men) 認為(wei) 的在人造細胞膜或者沉澱劑的環境下所解析的膜蛋白三維結構與(yu) 其生理狀態下的結構相同的觀點。此外，通過全原子分子動力學模擬的方法，團隊發現激動劑可以正常激活真實細胞膜環境下所解析的結構，而不能激活在人造細胞膜環境下所解析的結構。這一發現進一步佐證了人造細胞膜或沉澱劑環境下所解析的膜蛋白三維結構與(yu) 真實生理狀態差異巨大，不一定具有生理活性。

血清素受體(ti) （或稱5-羥色胺受體(ti) ）是在中樞和周圍神經係統中發現的一組G蛋白偶聯受體(ti) （GPCR）和配體(ti) 門控離子通道（LGIC），位於(yu) 動物神經細胞和其它類型細胞的細胞膜，並介導血清素作為(wei) 內(nei) 源性配體(ti) 和廣泛範圍的藥物和致幻藥物的作用。血清素受體(ti) 可分為(wei) 7個(ge) 亞(ya) 科 5-HT₁, 5-HT₂, 5-HT₃, 5-HT₄, 5-HT₅, 5-HT₆, 5-HT₇。其中5-HT₃與(yu) 抑鬱症、嘔吐、止疼等疾病密切相關(guan) ，是新藥研發的重要靶點。

本工作首次在真實細胞膜環境下解析出5-HT₃受體(ti) 的三維精細冷凍電鏡結構（PDB：6Y5A）。其主鏈的RMSD與(yu) 人造細胞膜環境下解析的結構差異高達33埃米；離子通道半徑差異高達5埃米。通過生理狀態環境下的全原子分子動力學模擬發現，在人造細胞膜環境下解析的結構與(yu) 激動劑結合後，不能激活5-HT₃受體(ti) 形成連續水分子通路，不能激活5-HT₃受體(ti) 行使生理功能和信號轉導，而本團隊在真實細胞膜環境下所解析的結構在相同條件下可以正常激活5-HT₃離子通道並行使正常的信號轉導。

目前，眾(zhong) 多膜蛋白靶標的三維結構均在人造細胞膜和沉澱劑的環境下所解析。本工作突破性地在真實細胞膜環境下解析出重要膜蛋白靶標的三維結構，為(wei) 基於(yu) 結構的藥物研發提供了可靠的理論基礎，大大減少了新藥研發的試錯成本。

相關(guan) 論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-021-21016-7



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