複旦大學附屬婦產(chan) 科醫院/生殖與(yu) 發育研究院丁國蓮課題組與(yu) 美國貝勒醫學院孫正課題組、山東(dong) 大學齊魯醫院陳麗(li) 課題組等合作，發現下丘腦視交叉上核（SCN）區GABA神經元的REV-ERB基因控製胰島素抑製肝髒糖異生的晝夜節律，這對於(yu) 深入了解中樞神經係統對外周糖代謝的時空調控具有重要的意義(yi) ，也將有助於(yu) 指導糖尿病患者血糖控製策略。3月25日，該研究成果在線發表於(yu) 《自然》。

早在幾十年前，科學家們(men) 對小鼠和人類的研究就已發現，糖代謝中的胰島素敏感性存在晝夜節律。正常生理狀態下，肝髒生糖在覺醒前後達到高峰，以防止睡眠中出現低血糖，並為(wei) 覺醒後的神經認知和運動活動提供能量；與(yu) 此同時，肝髒對胰島素抑製糖異生的敏感性也在覺醒時達到高峰，以應對預期即將到來的進食行為(wei) ，促進吸收膳食營養(yang) ，補充在睡眠期間減少的能量儲(chu) 備。

正是這兩(liang) 種機製相互製約，伴隨著胰島素水平的波動，維持著血糖在一天當中的穩定。然而這種胰島素敏感性晝夜節律的生理調控機製如何，一直未有明確答案。

據介紹，在下丘腦SCN區GABA神經元（SCNGABA）中，富集著REV-ERB-α和REV-ERB-β這一類核受體(ti) 家族成員，它們(men) 也是分子生物鍾中的藥物靶點。REV-ERB表達呈現顯著的晝夜節律並在覺醒前達到高峰。

在該研究中，葡萄糖鉗夾分析顯示，野生型（WT）小鼠在全身胰島素敏感性、胰島素抑製肝糖生成的敏感性、以及肝髒生糖的本底水平這三個(ge) 方麵，都有顯著的晝夜節律，均在覺醒時達到高峰；而SCNGABA特異性敲除REV-ERB-α和REV-ERB-β的KO小鼠隻在覺醒時表現出最顯著的糖耐量受損。

“該現象不受進食和運動行為(wei) 的影響。”研究人員進一步發現，KO小鼠的SCNGABA神經元放電活動與(yu) 糖耐量改變的時間節律一致，放電活動的增加主要與(yu) 興(xing) 奮性突觸後電流（mEPSC）的振幅增加有關(guan) 。下丘腦中REV-ERB調控G蛋白信號轉導調節因子Rgs16和Takusan家族基因表達。KO小鼠SCN中上述基因的節律性表達受損。在WT小鼠中，特異性激活SCNGABA神經元或者高表達上述基因，隻在覺醒時引起糖耐量受損。而對於(yu) KO小鼠，特異性的抑製SCNGABA神經元，可改善覺醒時的糖耐量受損。

更有趣的是，研究人員在KO小鼠SCNGABA 神經元中誘導了外源REV-ERB的節律性表達。當外源REV-ERB的節律與(yu) WT小鼠正常內(nei) 源REV-ERB同相位時，可改善KO小鼠覺醒時的糖代謝表型；而非同相位表達則不能改善糖代謝表型，從(cong) 而證明了節律表達的重要性。

臨(lin) 床上也已發現，在糖尿病患者中，有一部分會(hui) 發生“黎明現象”。這部分患者在夜間或白天大部分時間內(nei) 血糖控製尚可且平穩，但在黎明時分尤其是早餐後呈現高血糖，提示此類患者可能存在胰島素敏感性的節律異常。

上述實驗中KO小鼠隻在覺醒時表現出糖代謝異常，提示生物鍾紊亂(luan) 可能導致黎明現象。臨(lin) 床研究中，研究人員利用連續動態血糖監測，將2型糖尿病患者分為(wei) 有黎明現象組和無黎明現象組，在不同時間點采集患者外周血，檢測外周血淋巴細胞中多個(ge) 生物鍾相關(guan) 基因的動態表達，並監測血清胰島素、褪黑素、生長激素、皮質醇多個(ge) 激素水平的動態變化。應用心肺耦合—多導睡眠記錄係統，發現在睡眠狀況無差異的情況下，有黎明現象的患者與(yu) 無黎明現象的患者相比，其REV-ERB-α和REV-ERB-β的表達節律確實存在顯著差異。

“糖尿病患者在黎明時分尤其是早餐後呈現高血糖，與(yu) REV-ERB-α和REV-ERB-β的表達節律異常相關(guan) 。”專(zhuan) 家表示，該研究對糖代謝中胰島素敏感性節律的調控機製的揭示，不僅(jin) 是對生理現象的闡釋，也為(wei) 困擾糖尿病患者的“黎明現象”，提供機製解釋和治療建議。

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