圖片來源：Pixabay

來源 斯坦福大學

翻譯 劉詩宇

編輯 戚譯引

研究人類演化的最佳方式之一，就是同演化層麵上與(yu) 我們(men) 密切相關(guan) 的非人類物種進行對比，並找出其中的相似性。盡管這能夠幫助科學家尋找我們(men) 身為(wei) 人類的關(guan) 鍵，但它所提供的視野卻過於(yu) 狹窄，因此極難定義(yi) 。為(wei) 了消除這一矛盾，來自美國斯坦福大學（Stanford University）的研究者們(men) 發明了一項用來比對基因差異的新技術。

通過用該技術進行的兩(liang) 組獨立實驗，研究人員發現了人類與(yu) 黑猩猩間新的遺傳(chuan) 差異：SSTR2 和 EVC2 顯著的表達差異。SSTR2 是一個(ge) 在大腦皮層中調控神經元的活動的基因，並已知與(yu) 人類的某些神經精神疾病（例如阿爾茨海默病和精神分裂症）相關(guan) ，而 EVC2 則與(yu) 麵部形狀緊密相關(guan) 。研究結果於(yu) 3 月 17 日分別發表於(yu) 《自然》（Nature）與(yu) 《自然-遺傳(chuan) 學》（Nature Genetics）。

“研究人類演化具有重要意義(yi) ，這不僅(jin) 僅(jin) 是為(wei) 了理解我們(men) 從(cong) 何而來，也是為(wei) 了搞清楚為(wei) 什麽(me) 人類會(hui) 患上那些其他物種中未曾出現的疾病，”本文的通訊作者，近期於(yu) 斯坦福大學遺傳(chuan) 學專(zhuan) 業(ye) 畢業(ye) 的 Rachel Agoglia 表示。

發表於(yu) 《自然》的研究闡述了這項新技術的細節。它涉及將人類和黑猩猩的皮膚細胞修飾，使其表現出類似幹細胞的行為(wei) ，然後讓兩(liang) 者融合。幹細胞具有在人為(wei) 幹預下分化為(wei) 多種其他細胞類型的能力（但無法產(chan) 生完整生物體(ti) ）。

“這些細胞在此類研究中發揮著重要且特別的作用，使我們(men) 能夠精確地並行對比人類和黑猩猩的基因和它們(men) 的活性，”斯坦福大學人文與(yu) 科學學院（Stanford's School of Humanities and Sciences）的生物學副教授 Hunter Fraser 表示。Fraser 是《自然-遺傳(chuan) 學》研究的資深作者，並且與(yu) 斯坦福藥學院（Stanford School of Medicine）精神病學和行為(wei) 科學準教授 Sergiu Pașca 同為(wei) 《自然》研究的共同資深作者。

仔細對比

順式調控元件（cis-regulatory element）會(hui) 影響位於(yu) 同一條 DNA 分子或染色體(ti) 上附近基因的表達，而Fraser 實驗室致力於(yu) 探索在此層麵比對人類與(yu) 其他靈長類動物遺傳(chuan) 信息的方式。而另一類元件——反式調控因子（trans-regulatory factor），能夠調控位於(yu) 基因組中其他染色體(ti) 上遙遠基因的表達。由於(yu) 它們(men) 產(chan) 生的廣泛影響，在緊密相關(guan) 的物種中，反式調控因子（例如蛋白質）相比於(yu) 順勢調控元件更不容易發生變化。

但即使科學家已經能夠采用人類和黑猩猩中相似的細胞進行試驗，他們(men) 仍然需要提防潛在的幹擾因素。比如說，Pașca 解釋道，不同物種之間發育時序的差異顯著阻礙著大腦發育的研究。這是因為(wei) 人類大腦與(yu) 黑猩猩大腦會(hui) 以極為(wei) 不同的速度發育，而且並沒有一種明確的方式來將兩(liang) 者直接比對。將人類和黑猩猩的 DNA 置於(yu) 同一個(ge) 細胞核中，使科學家能夠排除大部分的幹擾因素。

在利用這些細胞的初步實驗中，Agoglia 誘導細胞形成皮質球狀體(ti) （cortical spheroids），這是一種類器官，由一束腦細胞構成，高度模擬了發育中的哺乳動物大腦皮質。Pașca 實驗室處在發展大腦類器官和類組裝體(ti) （assembloid）領域的前沿，並以此研究人類大腦如何組裝，以及疾病如何影響這一過程。

“人類大腦在它大多數的發育階段中都是無法被介入研究的，無論是分子層麵還是細胞層麵，因此我們(men) 引入了皮質球來幫助我們(men) 介入這些關(guan) 鍵過程，”Pașca 表示，他同時也是斯坦福大腦器官發生學（Stanford Brain Organogenesis）項目主管（Bonnie Uytengsu and Family Director）。

當大腦細胞組成的 3D 簇在培養(yang) 皿中發育成熟，它在這個(ge) 過程中會(hui) 模擬其物種早期神經發育的遺傳(chuan) 活動。由於(yu) 人類和黑猩猩的 DNA 被“綁定”，置於(yu) 相同的細胞環境中，它們(men) 因而被暴露在相同的條件下，並且平行成熟。因此，研究者們(men) 借此觀測到的遺傳(chuan) 活動差異，能夠被合理地歸因於(yu) 兩(liang) 個(ge) 物種間真實存在的遺傳(chuan) 學差異。

研究者利用生長了 200 天的融合細胞來培育類腦器官，並借助它鎖定了數千個(ge) 在不同物種間表現出順勢調節差異的基因。他們(men) 決(jue) 定深入研究其中一個(ge) 名為(wei) SSTR2 的基因。這個(ge) 基因編碼促生長素抑製素（somatostatin）神經遞質受體(ti) ，在人類神經元中大量表達。研究人員進一步比較了人類和黑猩猩細胞，並確認這種蛋白質在人類皮層細胞中的表達量更高。在此之上，研究人員用能夠結合 SSTR2 的小分子藥物處理黑猩猩與(yu) 人類細胞，並發現相比於(yu) 黑猩猩的細胞，人類神經元對它的反應更加顯著。

這表明人類皮層回路的神經元活動能夠經由神經遞質進行調節。有趣的是，因為(wei) SSTR2 參與(yu) 了許多腦部疾病，這種神經調節活動可能同樣與(yu) 疾病相關(guan) 。

“在靈長類腦部的演化過程中，神經回路中可能加入了極其複雜的神經調控特征，而這些調控過程在特定條件下會(hui) 被擾亂(luan) ，從(cong) 而增加其對神經精神疾病的易感性，”Pașca 表示。

Fraser 表示，這些結果本質上“證明了我們(men) 在這些融合細胞中觀測到的現象確實與(yu) 細胞的生理相關(guan) ”。

調查極端差異

在發表於(yu) 《自然-遺傳(chuan) 學》的研究中，實驗小組將他們(men) 的融合細胞誘導為(wei) 顱神經脊（neural crest）細胞。此結構在頭骨和麵部引發骨骼和軟骨的產(chan) 生，並決(jue) 定麵部長相。

“我們(men) 對於(yu) 這些類型的細胞很有興(xing) 趣，因為(wei) 麵部差異被認為(wei) 是人類和黑猩猩之間最極端的解剖學差異之一，而且這些差異事實上能夠在諸多方麵上影響我們(men) 的行為(wei) 和演化，例如進食、感官、大腦增大和語言，”Fraser 實驗室的博士後、發布於(yu) 《自然-遺傳(chuan) 學》研究的通訊作者 David Gokhman 表示，“同樣，人類中最常見的多種先天性疾病也與(yu) 麵部結構相關(guan) 。”

在融合細胞中，研究者們(men) 確認了一種基因表達通路，它在黑猩猩基因中的活躍程度遠比在人類基因中更高。這其中，基因 EVC2 在黑猩猩中的活躍程度達到人類中的 6 倍。現有的研究已經表明，具有失活 EVC2 的人類擁有比他人更扁平的麵部，這表明此基因能夠解釋人類擁有相比其他靈長類更為(wei) 扁平的麵部的原因。

研究者們(men) 進一步確認，25 個(ge) 與(yu) 失活 EVC2 相關(guan) 的可觀測麵部特征在人類和黑猩猩間存在明顯不同。而這其中，有 23 個(ge) 特征的差異並不符合研究者們(men) 基於(yu) 人類中 EVC2 的低活性所做出的預期。在此之上，研究者們(men) 又降低了小鼠中 EVC2 的活性，並發現它在齧齒類動物中也能起到相似的效果，導麵部發育得更為(wei) 扁平。

工具盒中的新工具

這個(ge) 新的實驗平台並不打算取代現有的細胞比對研究，但研究者們(men) 希望它有助於(yu) 帶來關(guan) 於(yu) 人類演化和整體(ti) 演化進程的新發現。

“人類的發育和人類基因組已經被詳盡地研究了，”Fraser 表示，“我的實驗室對人類演化很有興(xing) 趣，不過仰賴於(yu) 如此豐(feng) 富的星空体育官网入口网站財富，這個(ge) 成果也同樣能夠拓寬我們(men) 探索演化過程的視角。”

展望未來，Fraser 實驗室正著力於(yu) 將融合細胞誘導分化為(wei) 其他類型的細胞，包括肌肉細胞、其他類型的神經元細胞、皮膚細胞和軟骨細胞，來拓寬他們(men) 研究人類獨有特質的研究範圍。與(yu) 此同時，Pașca 實驗室正著眼於(yu) 調查與(yu) 星形膠質細胞（astrocyte）相關(guan) 的遺傳(chuan) 差異，這些細胞是中樞神經係統中體(ti) 積較大的多功能細胞，但往往由於(yu) 科學家更傾(qing) 向於(yu) 研究那些更風光的神經元而被忽視。

“人們(men) 總是在思考神經元是如何演化的，但同時我們(men) 不應該低估星形膠質細胞在演化中發生的變化。僅(jin) 僅(jin) 是人類與(yu) 其他靈長類動物中，星形膠質細胞大小的差異就已經十分巨大，”Pașca 表示。“我的導師，已故的 Ben Barres，稱這些細胞為(wei) ‘人類的基礎’，我們(men) 都認定他一定是發現了什麽(me) 。”

參考來源：

https://news.stanford.edu/press/view/38666


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