毫無疑問，新冠將主導這一年最可能產(chan) 生巨大影響的技術發展。

　　NICK JACKSON：熱穩定疫苗

　　倫(lun) 敦CEPI研發項目及技術負責人

　　流行病防範創新聯盟（CEPI）是2017年成立的一個(ge) 全球性聯盟，旨在開發針對新興(xing) 傳(chuan) 染病的疫苗。CEPI關(guan) 注不同疫苗技術的速度、規模和可及性，具體(ti) 包括證明疫苗安全性和有效性的速度，如何大規模生產(chan) 疫苗並向弱勢群體(ti) 供應，從(cong) 而確保人人都能獲得疫苗。

　　這方麵的緊迫性在新冠疫情中得到了最佳證明，脂質納米顆粒包裹的信使RNA疫苗（mRNA）以破紀錄的時間走完了從(cong) 測序到臨(lin) 床概念驗證再到中期分析的流程。生物技術公司Moderna和輝瑞製藥公司隻用了不到四個(ge) 月就從(cong) 測序進入到I期臨(lin) 床試驗——這個(ge) 速度是難以想象的，因為(wei) 疫苗研發通常需要幾年甚至幾十年的時間。目前這些疫苗已經開始了公眾(zhong) 接種。

　　不過，mRNA疫苗還有提升的空間。最近的突破性創新是在將mRNA送入細胞的納米顆粒中使用可電離的脂質。這些顆粒在生理pH值下保持中性，但進入細胞的核內(nei) 體(ti) 時，它們(men) 會(hui) 在細胞器的酸性環境中積聚電荷，這有助於(yu) 釋放其包裹的mRNA。目前正在開發的下一代可電離脂質納米顆粒將通過一種受體(ti) 結合過程，把這些納米顆粒靶向到特定的組織或細胞類型。

　　其他新技術可以改善疫苗的可及性。比如，一些技術利用糖分子進行快速凍幹，這樣就不會(hui) 破壞疫苗的精細結構或配方，增加了儲(chu) 存和運輸的便利性。

生物製藥公司CureVac的RNA打印機能迅速提供mRNA候選疫苗。來源：CureVac

　　另一種增加疫苗可及性的途徑是開發便攜式RNA打印技術。隻有為(wei) 數不多的國家有資本和能力量產(chan) 高質量的疫苗，但在2019年2月，CEPI向生物醫藥公司CureVac投資了3400萬(wan) 美元，幫助其開發一種完全可運輸的裝置，這個(ge) 裝置能讓資源匱乏地區自主生產(chan) mRNA疫苗。這類創新將增加疫苗的可及性，同時也讓我們(men) 看到了未來：對於(yu) 不可避免的下一輪疫情，更多的國家將有更充足的準備。

　　OFER YIZHAR： 大腦全息圖

　　以色列魏茨曼科學研究所的係統神經科學家

　　光遺傳(chuan) 學（optogentics）是一種控製特定腦細胞和腦回路活動的技術，自2005年問世以來在神經科學領域引起了不小的轟動。我預計這些工具將在2021年產(chan) 生更大的影響。

　　利用光遺傳(chuan) 學，研究人員可以用光照射組織，所有表達該工具的神經元都會(hui) 做出反應。然而在現實中，大腦活動要微妙得多。神經元隻對特定的刺激有反應。時機很重要，順序也很重要，這些神經元很少同時放電。自2005年起，光遺傳(chuan) 學讓我們(men) 能夠操縱特定類型的神經元，但仍然不能複製細胞之間交流所用的語言。

　　為(wei) 了彌補這個(ge) 缺陷，一些神經科學家開發了新的光反應蛋白，例如通過改變某個(ge) 通道激發光的顏色，或使該通道保持更長時間的開放。其中一些修飾過的蛋白使我們(men) 能夠使用雙光子激發技術精確刺激神經元，這是一種對活組織進行高分辨率成像的技術。然而，激光束激活單個(ge) 神經元的速度有限，這就限製了我們(men) 設計模擬自然活動的刺激模式的可靠性。

　　與(yu) 此同時，其他人在光學方麵也取得了進展。過去幾年中，全息圖和其他用於(yu) 操作單個(ge) 神經元的光學技術已經足夠成熟，可以被非專(zhuan) 業(ye) 實驗室采用。通過將激光分裂成許多形成神經元形狀的光束，就有可能產(chan) 生全息圖，在三維空間以複雜的時間模式精確刺激神經元。

　　一束激光刺激一個(ge) 神經元可能需要10-20毫秒，而全息術可以在不到一毫秒的時間內(nei) 刺激這個(ge) 細胞——這比信號從(cong) 一個(ge) 神經元傳(chuan) 到另一個(ge) 神經元通常需要的4-5毫秒要快得多。此外，你也可以同時生成多個(ge) 全息圖，或者以特定的順序生成這些全息圖。

　　曾幾何時，這類實驗隻在有能力定製顯微鏡的專(zhuan) 業(ye) 實驗室裏開展；而現在，像布魯克（Bruker）和3i這樣的顯微鏡公司已經在它們(men) 的雙光子成像係統中加入了全息技術。神經科學家可以用顯微鏡拍攝照片，標記出他們(men) 想激活的神經元，然後利用該軟件生成全息圖來匹配這些激活模式。在光遺傳(chuan) 學工具和光學技術的並行發展下，我們(men) 可以開始在單個(ge) 神經元的精度上研究神經編碼。

　　ALICIA CHENOWETH： 構建更好的抗體(ti)

　　倫(lun) 敦國王學院癌症免疫學家、2022年抗體(ti) 生物學與(yu) 工程戈登研究會(hui) 議主席

　　從(cong) 上世紀90年代中期開始，抗體(ti) 就被用來進行治療。但一直到最近幾年，科學家才逐漸弄清楚抗體(ti) 的結構會(hui) 如何影響其功能，抗體(ti) 的潛力才真正發揮出來。隨著疫情的持續，抗體(ti) 療法也麵臨(lin) 新的緊迫性。

　　大多數抗體(ti) 療法隻是常規的、未修飾的抗體(ti) ，它們(men) 能結合特定的靶標，這裏的靶標可以是病毒或腫瘤細胞表麵的某種蛋白質。然而，這些抗體(ti) 中有許多都無法使免疫細胞清除目標物質。隨著分子生物學的進步，我們(men) 可以快速改進抗體(ti) ，使其更好地調動免疫係統對抗疾病的能力。

　　我的實驗室一直在用兩(liang) 種不同的策略來改進抗體(ti) 。利用PIPE（聚合酶引物不完全延伸）平台——一種由加州Novartis研究基金會(hui) 基因組研究所建立的快速高效的分子克隆方法，我們(men) 已經將點突變引入抗體(ti) ，使其更容易與(yu) 自然殺傷(shang) 細胞相互作用，增加乳腺癌模型小鼠的癌細胞死亡率。

　　另外，我們(men) 已經開始研究基於(yu) 免疫球蛋白E（IgE）的抗體(ti) 。大多數治療性抗體(ti) 都是基於(yu) 一個(ge) 免疫球蛋白G骨架。人們(men) 通常認為(wei) IgE是一種與(yu) 過敏反應相關(guan) 的可怕抗體(ti) 。但事實上，如果能用IgE抗體(ti) 激發這種很厲害的炎症，這或許就能成為(wei) 靶向癌細胞並將其殺死的好方法[4]。

　　鑒於(yu) 其多用途的特性，工程抗體(ti) 的優(you) 勢在於(yu) 它們(men) 幾乎可以應用於(yu) 任何疾病，隻要存在特定的靶點。因此，在我們(men) 研究癌症的同時，其他科學家也在設計抗體(ti) 來關(guan) 閉免疫係統，以治療自身免疫和過敏，或幫助免疫係統應對傳(chuan) 染病，包括COVID-19。工程抗體(ti) 的可能性是無限的。

　　CORAL ZHOU： 三種單細胞測序技術的潛力

　　加州大學伯克利分校的細胞和發育生物學家、2021年染色體(ti) 動力學戈登研究會(hui) 議主席

　　人體(ti) 細胞有許多不同的功能，但它們(men) 其實都來自同一個(ge) 細胞和同一個(ge) 基因組。那麽(me) ，單個(ge) 細胞是如何衍化出這麽(me) 多不同類型的呢？

　　三種新的單細胞測序技術令我激動，這三種技術可以幫助我們(men) 在胚胎發育的最初階段回答這個(ge) 問題。一種是使用Hi-C方法研究基因組的三維結構，以研究處於(yu) 早期發育不同階段的小鼠胚胎的單個(ge) 細胞中的母係和父係染色體(ti) 。利用這種方法，研究人員在去年3月報告稱，受精後親(qin) 代基因組不會(hui) 立即混合，從(cong) 1個(ge) 細胞到64個(ge) 細胞之間有一段時間，此時母係基因組的結構與(yu) 父係基因組的結構看起來不同。雖然我們(men) 不知道為(wei) 何會(hui) 有這種短暫的不對稱，但作者推測它在發育後期建立性別特異性基因表達程序中起到了一定作用。在那之前，我認為(wei) 並無技術能實現這樣的發現。

　　另一種叫做CUT&Tag的技術可以跟蹤基因組上特定的生化“標記”，以幫助研究這些化學修飾如何在單個(ge) 活細胞中開關(guan) 基因，而SHARE-seq結合了兩(liang) 種測序方法來識別基因組中可被轉錄激活分子識別的區域。

　　將這些工具應用到處於(yu) 發育階段的胚胎，我們(men) 就能創建一個(ge) 路線圖，來闡明基因組結構的特征在胚胎發育過程中如何決(jue) 定細胞命運。

　　TAKANARI INOUE： 感受細胞的力

　　約翰斯·霍普金斯醫學院合成細胞生物學家、美國細胞生物學學會(hui) 2019年會(hui) 議“細胞生物學工具和裝置”專(zhuan) 題的聯合組織者

　　除了生長因子和其他分子，細胞也能感知物理力。這種對力的感知可以調控基因表達、增殖、發育，甚至是癌症。

　　力很難研究，因為(wei) 我們(men) 隻能看到它的作用，譬如用力推某物時，就能看到物體(ti) 變形或移動。而現在，科學家可以利用兩(liang) 種前沿工具對活細胞內(nei) 的作用力進行可視化和操縱，從(cong) 而對物理力與(yu) 細胞功能之間的因果關(guan) 係進行前所未有的探索。

　　第一個(ge) 工具是蘇黎世聯邦理工大學（ETH）開發的GenEPi。GenEPi融合了兩(liang) 個(ge) 分子，第一種分子叫做Piezo1，是一種離子通道，當它感知到細胞膜上的張力時，就會(hui) 引導鈣離子穿過其孔道。這些離子再利用第二種分子來檢測，當這種分子與(yu) 鈣結合時，會(hui) 發出更亮的熒光。

　　以往的研究利用物理探針或其他侵入性設備來研究力對細胞的影響。而使用GenEPi則可以在生理相關(guan) 條件下研究完整的細胞。與(yu) 以前廣泛監測細胞質鈣的傳(chuan) 感器不同，GenEPi通過Piezo1測量隻與(yu) 力感知相關(guan) 的鈣活性。作為(wei) 概念驗證，研究人員用原子力顯微鏡懸臂的尖端刺激心肌細胞，改變了GenEPi熒光。

　　第二個(ge) 工具是ActuAtor，是我們(men) 基於(yu) 致病菌單核細胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes）的一種蛋白質——ActA構建的。當單增李斯特菌感染哺乳動物宿主細胞時，ActA會(hui) 劫持宿主的相關(guan) 機製，觸發微生物表麵的肌動蛋白聚合，由此產(chan) 生的力可以推動細菌穿過細胞質。

　　我們(men) 通過改造ActA來重新利用這種劫持作用，當受到光或化學刺激時，使肌動蛋白在細胞內(nei) 的特定位置聚合。利用ActuAtor，我們(men) 可以在細胞內(nei) 部施加力。例如，將ActuAtor應用於(yu) 線粒體(ti) 表麵可導致細胞器在幾分鍾內(nei) 被切割。我們(men) 發現，這些受損的線粒體(ti) 更容易被線粒體(ti) 自噬降解，但關(guan) 鍵的線粒體(ti) 功能，如ATP合成，則不受影響。

　　在此之前，類似的過程通常難以研究，因為(wei) 我們(men) 缺乏能夠導致活細胞內(nei) 細胞器變形的特異性和非侵入性工具。據我們(men) 所知，ActuAtor是首個(ge) 能夠做到這點的工具之一。

Genio Technologies公司的MasSpec Pen被用來檢測腫瘤組織及其邊界。來源：Dr。 James Suliburk/Baylor College of Medicine

　　LIVIA SCHIAVINATO EBERLIN： 臨(lin) 床中的質譜

　　德克薩斯大學奧斯汀分校分析化學家、美國Genio Technologies聯合創始人和首席科學官、2021年化學成像戈登研究會(hui) 議主席

　　質譜法可以快速分析來自複雜樣品的成百上千個(ge) 分子，具有高靈敏度和化學特異性。針對這些方法的生物醫學研究主要朝著兩(liang) 個(ge) 不同的方向進行：一些科學家正在開發高性能技術來更深入地研究生物組織；而我們(men) 實驗室正在簡化質譜分析工具，用於(yu) 協助醫生的臨(lin) 床決(jue) 定。

　　MALDI（matrix-assisted laser desorption/ionization，基質輔助激光解吸/電離）是一種分析生物組織的質譜成像技術。但是，從(cong) 組織中釋放分子並在真空條件下將其電離涉及繁瑣的過程。2017年，研究人員開發了一種MALDI係統，從(cong) 而能在正常環境中而不是在真空條件下操縱離子。這一進展簡化了MALDI的分析過程，並能將MALDI與(yu) 其他技術相結合，包括熒光原位雜交顯微技術、生物發光成像、斷麵成像和磁共振成像。這些多模態功能可以推動很多新的研究，比如以迄今最高的分子和組織學精度探測宿主-微生物相互作用和代謝變化。

　　在臨(lin) 床方麵，我們(men) 實驗室發明了手持式質譜分析係統MasSpec Pen，可以幫助外科醫生識別腫瘤組織及其邊界。我們(men) 的裝置可檢測代謝產(chan) 物——體(ti) 內(nei) 酶反應的最終產(chan) 物，從(cong) 而區分正常組織和腫瘤組織。隻需將一滴水滴到組織上，溶解代謝產(chan) 物，然後利用質譜儀(yi) 對其中的分子成分進行分析。我們(men) 已經在實驗室中獲得了正常組織和腫瘤組織代謝特征的分子圖譜，目前正在手術室測試這一工具。

　　今年，我們(men) 計劃繼續在接受乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌手術或自動化前列腺癌手術的患者中評估MasSpec Pen。我們(men) 已經將這項技術授權給了Genio Technologies公司。

　　JONG-HEUN LEE： 嗅出疾病

　　高麗(li) 大學材料科學家、2021年化學傳(chuan) 感器國際會(hui) 議指導委員會(hui) 成員

　　為(wei) 了檢測可能預示環境風險或疾病（包括COVID-19）的氣體(ti) 混合物，研究人員希望能模擬人類嗅覺，分析我們(men) 都聞到了各種氣體(ti) 。然而，與(yu) 視覺、聽覺和觸覺不同，嗅覺的化學傳(chuan) 感器非常複雜，需要檢測數百乃至數千種化學物質的混合物，且這些物質往往是微量濃度。

　　我的實驗室正在采取多種方法開發下一代人工嗅覺。其一是采用雙層設計增加氣敏材料的多樣性。例如，我們(men) 可以給10種不同傳(chuan) 感材料的每一種塗10層催化層，這些催化層可以微調每種材料的氣敏特性，從(cong) 而製造出10 × 10，即100種不同的傳(chuan) 感器。這比分別塗100種不同的傳(chuan) 感材料容易多了。

　　我們(men) 還需要讓傳(chuan) 感器的反應速度更快。一種策略是通過模仿自然的分層結構，使傳(chuan) 感材料具有多孔性，比如能最大限度地吸收陽光進行光合作用的樹木，或是體(ti) 積小但表麵積大、能最大限度將氣體(ti) 從(cong) 主要氣道輸送到小分支的肺組織。

　　人工嗅覺技術可以用於(yu) 醫療診斷，舉(ju) 例來說，檢測哮喘患者呼吸中高濃度的一氧化氮。其他相關(guan) 應用包括監測空氣汙染、評估食物質量以及基於(yu) 植物激素信號的智能農(nong) 業(ye) 。


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