■本報記者 甘曉

日本科學家山中伸彌曾將4種轉錄因子組合在一起，讓成纖維細胞轉化為(wei) 多能幹細胞，並將其命名為(wei) “誘導性多能幹細胞”，這項工作於(yu) 2012年獲得諾貝爾生理學或醫學獎。其中一種轉錄因子SOX2因此名聲大振，成為(wei) 生命科學領域的“明星因子”。

近日，美國哈佛大學醫學院丹娜·法伯癌症研究所教授Adam Bass研究團隊通過建立一套全新的“同源類器官”，揭示了SOX2在食道癌中“綁定”其他因子進行“同夥(huo) 作案”的機製，最終鎖定一種雙鏈RNA特異性腺苷脫氨酶ADAR1為(wei) 食道癌新靶點。相關(guan) 論文發表於(yu) 《自然—遺傳(chuan) 學》。

“正常人”的“壞主意”

近年來，“明星因子”SOX2受到生命科學研究者的高度關(guan) 注。特別是SOX2在腫瘤的形成和發展中到底扮演什麽(me) 角色，仍然是困擾科學家的難題。

早在2009年，Bass在探索與(yu) 食道癌相關(guan) 的基因時就發現，SOX2的擴增是食道癌的基因特征之一。

“但是，我們(men) 不能就此直接將SOX2作為(wei) 食道癌的靶點。”研究論文第一作者、哈佛大學醫學院丹娜·法伯癌症研究所吳仲博士告訴《中國科學報》。這是由於(yu) SOX2也存在於(yu) 正常的食道鱗狀細胞中，並在後者分化過程中發揮重要作用。

換句話說，SOX2隻是個(ge) 有“壞主意”的“正常人”，如果僅(jin) 僅(jin) 因為(wei) “壞主意”就攻擊它，無疑會(hui) “誤傷(shang) ”“正常人”，破壞它的正常功能。而隻有充分了解它的“壞主意”是什麽(me) 、出給了誰，才能精確打擊食道癌幫凶。

“我們(men) 需要知道SOX2在正常細胞和癌細胞中分別如何作用，並進行明確區分，才有可能為(wei) 未來的治療提供依據。”吳仲說。

最新發表的研究證實，SOX2的確不是食道癌的“元凶”，但是，它夥(huo) 同其他“夥(huo) 伴”因子，並與(yu) 之緊密“綁定”，共同發揮作用。

研究人員認為(wei) ，這項工作摸清了SOX2在正常細胞和癌細胞中的作用機製，成為(wei) 基於(yu) SOX2這一“明星因子”尋找食道癌新靶點的基礎。

“類器官”新前沿

為(wei) 了研究SOX2在食道鱗狀細胞正常狀態中的作用，以及擴增的SOX2如何促進腫瘤生成，研究人員采用了國際上較為(wei) 前沿的同源性類器官係統開展研究。

類器官是一種三維細胞培養(yang) 物。“不同於(yu) 過去平麵的細胞培養(yang) 物，類器官能為(wei) 研究者提供更接近病人體(ti) 內(nei) 真實情況的一些特性。”吳仲介紹。作為(wei) 一種先進工具，最近3~5年來，類器官在腫瘤相關(guan) 研究中得到初步應用。

此項研究中，研究人員創新性地利用基因編輯技術，建立了一套小鼠食道同源性類器官係統，包含正常食道類器官、具有SOX2過表達的食道類器官、抑癌基因p53/p16缺失的食道類器官和既SOX2過表達又缺失抑癌基因p53/p16的食道類器官等4種類器官。

“我們(men) 把不同的類器官注射到免疫缺陷小鼠的皮下和前胃後，觀察發現隻有既SOX2過表達又缺失抑癌基因p53/p16的食道類器官能夠形成鱗狀細胞癌。”吳仲說。

在此基礎上，進一步測序發現了SOX2在正常細胞中促進惡變的諸多“同夥(huo) ”。在缺失抑癌基因p53/p16的食管類器官中，SOX2過表達能夠形成“超級增強子”，激活IL6受體(ti) 基因、Stat3基因，能夠促進正常細胞惡變。

新靶點出爐

了解了SOX2在正常細胞中的工作機製，要找到食管癌治療的靶點，必須厘清其在癌細胞中如何工作。

在前述類器官係統中，研究人員鎖定了重要轉錄因子Klf5。實驗證明，在已經形成的腫瘤中，Klf5能夠促進癌細胞生長。結合麻省理工學院—哈佛大學博德研究所“癌症依賴性圖譜”項目的分析，一種雙鏈RNA特異性腺苷脫氨酶ADAR1浮出水麵。

“實驗和已有文獻都指向這一結論，即在癌細胞中，SOX2增強Klf5對癌細胞生長的促進，極大提高了癌細胞的IFN水平，導致癌細胞對ADAR1的高度依賴。”吳仲指出，“因此，我們(men) 基本上確認，ADAR1就是我們(men) 要尋找的食道癌新靶點。”也就是說，ADAR1正是SOX2在癌細胞中“呼風喚雨”的關(guan) 鍵“同夥(huo) ”。

《自然—遺傳(chuan) 學》審稿人評價(jia) ：“作者通過係統性的深度實驗，證明了逆轉錄病毒的激活和食道癌細胞對ADAR1高度依賴的關(guan) 係，這些發現為(wei) 該領域提供了很多有趣的研究思路，並在食道癌的分子機製研究中作出了重要貢獻。”

吳仲最後指出，中國是食道癌的高發區，每年全球50%的食道癌發生在中國，而其中90%是食道鱗狀細胞癌。“雖然從(cong) 找到靶點到真正用於(yu) 臨(lin) 床還有很長的路要走，作為(wei) 研究者，我們(men) 真切希望基礎研究成果能夠盡快造福患者。”

相關(guan) 論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41588-021-00859-2