憑什麽(me) 有些動物能活那麽(me) 長?

編譯 | 小葉

眾(zhong) 所周知，生物實驗中采取的經典模式生物往往是果蠅、線蟲、小鼠或者大鼠，因為(wei) 它們(men) 壽命短，代次快。不過，在衰老研究領域，有小一批科學家另辟蹊徑，專(zhuan) 門觀察動物界的“壽星們(men) ”。無論出於(yu) 何種演化目的，一些動物確實獲得了“長壽密碼”，比自己的近親(qin) 同類活得更長久。因此，科學家們(men) 決(jue) 心一窺究竟，理解它們(men) 體(ti) 內(nei) 的基因和生物化學通路，打開通往長壽的大門。

“長壽秘方”哪家強

關(guan) 於(yu) 衰老，我們(men) 自身或多或少都有直觀的體(ti) 驗。年紀漸長，皮膚回彈變慢，開始鬆弛，白發漸漸冒頭，再也遮掩不住，關(guan) 節不再靈活，睡一整覺也難以恢複精力……身體(ti) 從(cong) 外到內(nei) 都難複年輕狀態。與(yu) 此同時，體(ti) 內(nei) 分子損傷(shang) 不斷發生並累積，引發一係列慢性疾病：糖尿病、心血管疾病、癌症、阿爾茲(zi) 海默症等，最終影響壽命的長短。

盡管不同物種之間上述情況的發生各有差異，但整體(ti) 上存在一個(ge) 不絕對卻較明顯的模式：與(yu) 體(ti) 型較小的動物相比，體(ti) 型偏大的動物往往活得更久。但即使體(ti) 型差不多的物種之間，壽命差距有時也不小。小鼠的平均壽命在2到3年之間，而裸鼴鼠至少能活35年。弓頭鯨是世界上體(ti) 型第二大哺乳動物，它們(men) 的壽命可長達200歲。

神秘的海底壽星——弓頭鯨丨圖片來源：University of British Columbia / Pangnirtung HTO via Nunatsiaq News

都柏林大學（University College Dublin）專(zhuan) 攻蝙蝠演化的生物學家Emma Teeling曾抓到過一隻布氏鼠耳蝠（Myotis brandtii），在它身上發現了一枚41年前打上的標簽。經過漫長歲月，這隻小蝙蝠仍然生龍活虎，她不禁好奇：“這隻蝙蝠的年齡相當於(yu) 人類的240到280歲，太神奇了，竟然絲(si) 毫沒有衰老的跡象，為(wei) 什麽(me) ？”

這個(ge) 問題可以從(cong) 兩(liang) 個(ge) 思路來回答：

首先，從(cong) 演化角度來看，某些動物特別長壽的理由是什麽(me) ？或者說，它們(men) 為(wei) 什麽(me) 要活這麽(me) 久呢？

其次，是什麽(me) 遺傳(chuan) 和代謝的秘密讓它們(men) 特別長壽呢？或者說，它們(men) 是怎麽(me) 做到長生不老的？

第一個(ge) 問題並不難解答。根據經典的衰老演化論，生物的能量投入不僅(jin) 要在繁殖後代和維護自身存活之間取得平衡，還要考慮哪一方麵帶來的收益更大。當麵對較高的外部死亡風險（extrinsic mortality，例如天敵）[1]時，自然選擇會(hui) 讓動物投入更多能量繁殖後代，降低維持自身的能量投入。以鼠為(wei) 例，說不定哪天就成了其他動物的口中餐，投入過多能量於(yu) 自身維護並無太多益處，因此老鼠往往在繁殖後快速衰老，生命走向終結。與(yu) 此相反的是不懼天敵的巨型哺乳動物，例如鯨魚和大象，還有能靈活飛行的夜行動物蝙蝠、以及長期生活在幽暗地下遠離天敵的裸鼴鼠……這些動物族群的生存繁衍更多受益於(yu) 自身細胞的維護。在不斷的自然選擇之下，這類動物的衰老愈緩、壽命愈長。

人類更想知道的是第二個(ge) 問題的答案。

微觀層麵上，長壽的動物們(men) 擁有怎樣的“防衰老秘方”？科學家們(men) 嚐試比較了壽命不同的生物，得出一些結論。2013年，羅切斯特大學（University of Rochester）的生物學家Vera Gorbunova團隊在PNAS（《美國國家科學院院刊》）上發表研究，以裸鼴鼠為(wei) 對象，探討了動物壽命差異的分子機製。他們(men) 發現，裸鼴鼠體(ti) 內(nei) 負責組裝蛋白質的核糖體(ti) 運作非常精準，生成的異常蛋白更少。保障了蛋白的正確折疊和穩定性，就可以延緩衰老[2]。隨後，Gorbunova深入研究，繼續比較了17種不同壽命的齧齒動物，發現動物壽命更長，演化出的核糖體(ti) 翻譯過程就更準確，能降低蛋白質合成錯誤，減少異常蛋白、聚積蛋白以及蛋白毒性應激的出現[3]。

低調長壽的裸鼴鼠丨來源：John Brighenti/flickr/CC BY 2.0

比較老年醫學家Rochelle Buffenstein來自穀歌旗下的Calico生物科技公司，他也很早就將目光放在了裸鼴鼠上。他們(men) 團隊曾發表文章，表明裸鼴鼠體(ti) 內(nei) 的蛋白質不但比其他動物更穩定，還擁有更多可以協助蛋白質正確折疊的分子伴侶(lv) ，以及更高活性的蛋白酶體(ti) ，在氧化應激條件下可更有效地“粉碎”錯誤折疊的蛋白質。而與(yu) 之相比，小鼠體(ti) 內(nei) 的蛋白酶體(ti) 活性較低，讓錯誤和受損蛋白質在體(ti) 內(nei) 不斷累積，妨礙細胞正常運作，從(cong) 而引發衰老跡象[4]。

Gorbunova的團隊還深入DNA領域，檢驗“基因修複涉及長壽”的理論。團隊比較了18種壽命不一的齧齒動物修複DNA雙鏈斷裂的能力，結果發現，更長壽動物在這方麵展現的能力超過了小鼠、倉(cang) 鼠這類短壽動物。而且還揭示了這一差異的主要原因：Sirt6基因的更強表達可促進DNA雙鏈斷裂修複，導致更長的壽命。該研究於(yu) 2019年發表在Cell（《細胞》）上[5]。

解密動物長壽的新工具

強大的生物工具可助科學家一臂之力，解開更多長壽之謎。與(yu) DNA甲基化相關(guan) 的“表觀遺傳(chuan) 時鍾”便是其中之一。DNA甲基化是表征衰老的生物標記物，甲基化就好比基因開關(guan) ，決(jue) 定基因是否在細胞中表達發揮作用。加州大學洛杉磯分校（UCLA）的遺傳(chuan) 學家和生物統計學家Steve Horvath注意到，甲基化和衰老之間存在某種聯係：隨著年齡的增加，一些基因的甲基化會(hui) 增加，而另一些的則會(hui) 減少。於(yu) 是他猜測，不同年齡對應著特定的甲基化圖譜，在基於(yu) 基因“甲基化”標簽並對大量樣本進行機器學習(xi) 之後，Horvath研發出“表觀遺傳(chuan) 時鍾”，利用基因甲基化圖譜判斷生物的生理年齡。[6]

2021年3月，Horvath團隊利用DNA甲基化圖譜分析了年齡已知、種類不同的712隻蝙蝠，發現長壽蝙蝠體(ti) 內(nei) 的甲基化改變速率慢於(yu) 壽命較短的蝙蝠，而長壽相關(guan) 的甲基化改變與(yu) 先天免疫或者腫瘤發生基因相關(guan) ，由此表明，蝙蝠長壽可能是強大的免疫應答和腫瘤抑製共同作用的結果[7]。而且這類甲基化還可能受到發育相關(guan) 基因的影響，不過詳細的關(guan) 聯仍有待挖掘。Horvath希望自己的研究能夠最終證明基因是調控壽命和衰老的關(guan) 鍵。

近年來，分子技術的發展也為(wei) 研究人員提供了優(you) 質工具，協助尋找相關(guan) 機製，解釋異常長壽生物與(yu) 普通壽命生物之間的差異。其中，mRNA測序能夠揭示某一給定時刻下，基因組中處於(yu) 活躍狀態的基因（轉錄組），描繪細胞活動的動態變化過程。

前文提到的Teeling團隊8年來一直在研究法國境內(nei) 5處棲息地內(nei) 的鼠耳蝙蝠（Myotis myotis bats），他們(men) 每年都會(hui) 抓一隻蝙蝠，采取少量血液樣本進行測序，用於(yu) 追蹤蝙蝠轉錄組隨著年齡增長的變化過程。隨後，又與(yu) 小鼠、狼和人類體(ti) 內(nei) 的轉錄組變化過程進行了對比。Teeling想要解開的疑問是：鼠耳蝙蝠的衰老過程中是否和我們(men) 人類一樣，也會(hui) 出現失調現象？

鼠耳蝙蝠（Myotis myotis bats）丨來源：eurobats.org

答案是否定的。一般情況下，哺乳動物年齡越大，它們(men) 體(ti) 內(nei) 生成的與(yu) 功能維護相關(guan) mRNA分子會(hui) 越來越少。但鼠耳蝙蝠恰恰相反，它們(men) 的DNA修複、免疫係統、腫瘤抑製等功能似乎變得越來越強大，並出現更多修複相關(guan) mRNA[8] 。

但是，這一結論仍有爭(zheng) 議，因為(wei) 存在更多的mRNA分子並不一定意味著自身維護功能更有效，二者的關(guan) 係仍缺乏關(guan) 鍵性證據。阿拉巴馬大學（University of Alabama）的生物老年醫學家Steven Austad認為(wei) ：“這是重要的第一步，但也僅(jin) 限於(yu) 此。”

此外，在同一研究中，Teeling團隊還發現了鼠耳蝙蝠的23種基因，年紀越大反而變得更加活躍，其他哺乳動物的情況則截然相反。他們(men) 現在懷抱著極大的興(xing) 趣在研究這些基因，希望發現改變衰老進程的新“開關(guan) ”。

來自哈佛醫學院（Harvard Medical School）的Vadim N. Gladyshev團隊發表在Aging Cell（《衰老細胞》）期刊上的研究則測序了33種哺乳動物的肝髒、腎髒和大腦細胞的轉錄組表達模式，並尋找與(yu) 長壽相關(guan) 的模式，結果發現，對於(yu) 不同壽命的動物，大量涉及細胞維護功能的基因活性存在差異，這些功能包括DNA修複、抗氧化防禦和排毒功能 [9]。

哪條長壽之路適合人類？

科學家之所以展開比較性研究，因為(wei) 不同動物走“自己的路”，長壽的秘訣都不太一樣。除了前文提到的之外，所有長壽的哺乳動物都會(hui) 延緩癌症的發生，但每種動物的方法不同：非洲大象體(ti) 內(nei) 擁有40多份TP53基因拷貝，該基因編碼p53蛋白質，而p53蛋白質可阻止攜帶受損DNA的細胞繼續分裂，是關(guan) 鍵的腫瘤抑製因子，所以即使該基因在生命消耗過程中破裂，細胞還有充足的拷貝[10]；裸鼴鼠通過一種不尋常的分子獲得癌症抗性；而弓頭鯨通過基因突變增強了自己的癌症耐受能力和DNA損傷(shang) 修複通路[11]。

世界上最長壽的黑背信天翁。2020年，古稀高齡的她產(chan) 下了一枚卵，實現了所謂“優(you) 雅地老去”。丨來源：Jon Brack / Friends of Midway Atoll NWR

那麽(me) ，問題來了：如果我們(men) 越來越了解裸鼴鼠、蝙蝠和弓頭鯨等動物們(men) 的長壽秘密，人類就有辦法讓自己活得更長久、更健康嗎？目前，我們(men) 可能還無法得到肯定的答案，但對這些長壽動物的早期研究和思考的確為(wei) 人類帶來了一線希望。

原文：https://knowablemagazine.org/article/health-disease/2021/genetic-tricks-longest-lived-animals?xid=PS_smithsonian

參考資料

[1] https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-animal-022516-022811

[2] https://www.pnas.org/content/110/43/17350#sec-6

[3] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.12628

[4] https://www.pnas.org/content/106/9/3059

[5] https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30344-7

[6] https://www.nature.com/news/biomarkers-and-ageing-the-clock-watcher-1.15014

[7] https://www.nature.com/articles/s41467-021-21900-2

[8] https://www.nature.com/articles/s41559-019-0913-3

[9] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.12283

[10] https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2456041

[11] https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(14)01019-5


關(guan) 注【深圳科普】微信公眾(zhong) 號，在對話框：
回複【最新活動】，了解近期科普活動
回複【科普行】，了解最新深圳科普行活動
回複【研學營】，了解最新科普研學營
回複【科普課堂】，了解最新科普課堂
回複【科普書(shu) 籍】，了解最新科普書(shu) 籍
回複【團體(ti) 定製】，了解最新團體(ti) 定製活動
回複【科普基地】，了解深圳科普基地詳情
回複【觀鳥星空体育官网入口网站】，學習(xi) 觀鳥相關(guan) 科普星空体育官网入口网站
回複【博物學院】，了解更多博物學院活動詳情