光遺傳(chuan) 方法宿主體(ti) 內(nei) 控製細菌致病能力示意圖。 研究團隊供圖

你能想象，一個(ge) 成年人身上的細菌總數，居然有100萬(wan) 億(yi) 嗎？

細菌數量之多、種類之繁，既是許多疾病的病原體(ti) ，以接觸、消化道、呼吸道、昆蟲叮咬等傳(chuan) 方式讓人體(ti) 感染疾病。同時，細菌也常被人們(men) 用於(yu) 乳酪及酸奶和酒釀的製作、部分抗生素的製造、廢水的處理等，與(yu) 我們(men) 的生活息息相關(guan) 。

對於(yu) 人類疾病預防而言，了解細菌如何感染人體(ti) ，進一步對細菌感染行為(wei) 進行調控至關(guan) 重要。6月2日，中國科學院深圳先進技術研究院（以下簡稱深圳先進院）合成生物學研究所金帆團隊與(yu) 黃術強團隊關(guan) 於(yu) 細菌感染的研究成果以封麵文章的形式發表於(yu) ACS Synthetic Biology。研究團隊開發了基於(yu) 銅綠假單胞菌的新型光敏蛋白YGS24，實現了用光學方法控製細菌對宿主的感染行為(wei) 。中國科學技術大學博士研究生承心怡、深圳先進院研究助理蒲璐、中國科學技術大學博士研究生付生偉(wei) 為(wei) 文章的共同第一作者，研究員金帆和助理研究員楊帥為(wei) 共同通訊作者。

該研究不僅(jin) 實現對宿主體(ti) 內(nei) 細菌致病能力的定量和時間控製，從(cong) 而可以揭示其局部和係統對宿主健康和死亡的影響。新的技術的建立有望探索和發現致病菌新的致病機理，進而加速相關(guan) 創新療法的開發。

細菌是如何感染宿主的？

細菌的感染往往呈現急性和慢性兩(liang) 種模式。細菌的不同感染行為(wei) 往往會(hui) 對宿主體(ti) 產(chan) 生不同的影響。急性感染下，細菌會(hui) 引起宿主急性的炎症反應，而慢性感染下，細菌往往會(hui) 形成生物被膜，對抗生素和宿主的免疫係統具有更強的耐受性，往往不易根治。

研究團隊選取了常見的機會(hui) 性致病菌——銅綠假單胞菌作為(wei) 研究模型，用以探索調控細菌感染行為(wei) 的新方式。

“銅綠假單胞菌是一種對人體(ti) 和動植物均有潛在致病性的革蘭(lan) 氏陰性菌，它的臨(lin) 床分離率較高。對於(yu) 免疫受損的病人、皮膚或黏膜受損的病人，如患有囊性纖維化、支氣管擴張症、中性粒細胞減少症、艾滋病的病人以及燒傷(shang) 、器官移植的病人來說，銅綠假單胞菌感染具有很高的發病率和致死率。因此，建立新的方法對其致病性進行研究不僅(jin) 具有臨(lin) 床意義(yi) ，還具有開創性的科學意義(yi) 。”論文共同通訊作者楊帥表示。

有別於(yu) 傳(chuan) 統利用化學誘導物進行基因表達調控的細菌調控手段，研究團隊利用光遺傳(chuan) 學調控的方式，基於(yu) 銅綠假單胞菌的GacS蛋白和GacA蛋白組成的雙組分係統，開發了新型光敏蛋白YGS24。

“GacS-GacA雙組分係統在銅綠假單胞菌急性和慢性感染模式的切換上有著關(guan) 鍵性的調控作用。GacS蛋白通過調節GacA蛋白的磷酸化程度對下遊致病相關(guan) 基因進行調控。當GacA蛋白的磷酸化水平高時，細菌傾(qing) 向於(yu) 形成生物被膜，慢性感染相關(guan) 基因的表達被促進；而當GacA蛋白的磷酸化水平低時，細菌更傾(qing) 向於(yu) 表達與(yu) 急性感染模式相關(guan) 的基因。我們(men) 以YGS24蛋白取代細菌中原有的GacS蛋白，構建了YGS24-GacA光控係統，對銅綠假單胞菌的感染行為(wei) 進行精確的光調控。”楊帥解釋道。

利用構建的YGS24-GacA光控係統，研究團隊在 “致命麻痹”和“緩慢殺戮”的秀麗(li) 隱杆線蟲—銅綠假單胞菌致病模型中，成功實現了細菌對線蟲的致病能力的藍光調控。此外，通過該光控係統，利用顯微鏡技術和微流控技術，成功實現了對秀麗(li) 隱杆線蟲腸腔內(nei) 銅綠假單胞菌致病調控回路的原位光誘導。

“YGS24光敏蛋白的研發，擴充了光遺傳(chuan) 學的工具庫，也是在銅綠假單胞菌中開發的第一個(ge) 光敏蛋白。它將推動光遺傳(chuan) 學在微生物研究領域的發展，還將在細菌感染行為(wei) 相關(guan) 的基礎研究中發揮獨特的作用。”楊帥表示。

下一步，研究團隊計劃利用該技術，結合線蟲感染實驗，通過光遺傳(chuan) 學方法建立定量關(guan) 係模型和真實波動環境下的致病感染模型。通過建立更高分辨率的顯微追蹤照明係統，對線蟲腸道特定部位的細菌進行誘導，研究不同位置的局部感染導致的致病性差異，最終探究新的感染機製和宿主相互作用，為(wei) 治療銅綠假單胞菌感染提供新的思路。

相關(guan) 論文信息：https://doi.org/10.1021/acssynbio.1c00075


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