■本報記者 張思瑋

我國居民的第一位死亡原因、患病人群日益年輕化、70%患者均有不同程度殘疾、二次複發率高達40%……腦卒中威脅著人類的健康。如何及時有效地篩查出腦卒中高危人群，已經成為(wei) 全社會(hui) 關(guan) 心的話題。

“現有方法主要基於(yu) 傳(chuan) 統腦卒中危險因素，無法在危險因素出現之前有效地發現腦卒中高危人群。”中國醫學科學院阜外醫院教授魯向鋒告訴《中國科學報》，腦卒中精準防治急需更為(wei) 有效的風險評估模型。

基於(yu) 此，魯向鋒與(yu) 中國科學院院士顧東(dong) 風團隊經過多年研究，建立了中國人首個(ge) 腦卒中多基因遺傳(chuan) 風險評分模型，並聯合傳(chuan) 統危險因素篩選，有助於(yu) 腦卒中發病風險精準預測與(yu) 分層。相關(guan) 研究成果發表於(yu) 《神經病學》。

現有篩選模型有一定滯後性

腦卒中又被稱為(wei) “中風”。根據《中國心血管健康與(yu) 疾病報告2019》，我國腦卒中發病率為(wei) 246.8/10萬(wan) ，男性高於(yu) 女性、農(nong) 村顯著高於(yu) 城市。並且，腦卒中的流行呈現地域性，東(dong) 北地區腦卒中發病率最高，華南地區最低。

“與(yu) 西方人群相比，我國人群的腦卒中發病率和出血性腦卒中比例更高。”魯向鋒說。

此前多項科學研究已指出，早期識別高危人群、倡導健康生活方式對於(yu) 腦卒中早期預防至關(guan) 重要。

采訪中，記者了解到，現階段，我國主要通過篩查腦卒中傳(chuan) 統危險因素篩選高危人群，例如，高血壓、吸煙、糖尿病、心房顫動、血脂異常、無症狀頸動脈狹窄等。

基於(yu) 這些傳(chuan) 統危險因素，我國科學家根據前瞻性隨訪隊列已建立了腦卒中發病風險評估工具——China-PAR風險預測模型。該模型整合了4項最新的中國人群前瞻性隊列隨訪數據，總樣本超過12萬(wan) 人，通過輸入包括年齡、收縮壓、總膽固醇、吸煙、糖尿病、腰圍等數據，借助數學模型計算出個(ge) 體(ti) 腦卒中10年和終生發病風險。與(yu) 美國匯集隊列方程相比，China-PAR模型對中國人群10年腦卒中發病風險的預測更加準確，為(wei) 我國腦卒中的一級預防提供了實用性評估工具。

但不足之處是，該模型方法篩選得到的高危人群具有一定滯後性。

遺傳(chuan) 風險預測可終生不變

“其實，除了危險因素，腦卒中的發生還與(yu) 遺傳(chuan) 因素密切相關(guan) 。通過基因檢測可以精準描繪個(ge) 體(ti) 全生命期健康畫像，進而預測發病軌跡。”魯向鋒認為(wei) ，整合腦卒中相關(guan) 遺傳(chuan) 變異構建遺傳(chuan) 風險評分，將有助於(yu) 開展腦卒中早期風險預測和精準預防。

而目前國際上開展的腦卒中遺傳(chuan) 風險預測研究相對較少，幾乎現有腦卒中遺傳(chuan) 評分均基於(yu) 歐洲人群構建，由於(yu) 不同種族人群環境危險因素和遺傳(chuan) 背景存在顯著差異，這些遺傳(chuan) 評分對於(yu) 中國人群並不適用。

為(wei) 此，研究團隊整合了來自東(dong) 亞(ya) 人群腦卒中及其主要危險因素的大規模基因組學研究數據，利用500餘(yu) 個(ge) 遺傳(chuan) 變異構建了腦卒中多基因遺傳(chuan) 風險評分，進而利用4萬(wan) 名平均隨訪9年的全國自然人群隊列，評價(jia) 其對腦卒中的預測價(jia) 值。

結果顯示，該遺傳(chuan) 風險評估模型能夠有效預測腦卒中發病風險，描繪個(ge) 體(ti) 的發病風險軌跡。高遺傳(chuan) 風險個(ge) 體(ti) 發生腦卒中的風險是低遺傳(chuan) 風險個(ge) 體(ti) 的2倍，兩(liang) 組人群腦卒中終生發病風險（80歲時）分別達到25.2%和13.6%。如果高遺傳(chuan) 風險個(ge) 體(ti) 同時伴有腦卒中家族史、高血壓或糖尿病，那麽(me) 腦卒中終生發病風險分別達41.1%、33.2%或42.5%。

“如果通過控製主要危險因素降低腦卒中發病風險，高遺傳(chuan) 風險個(ge) 體(ti) 受益更大。”魯向鋒舉(ju) 例說，有高遺傳(chuan) 風險同時具有理想的血壓水平（收縮壓<120mmHg和舒張壓<80mmHg）的個(ge) 體(ti) ，腦卒中終生發病風險隻有14.9%，接近了低遺傳(chuan) 風險個(ge) 體(ti) 的水平。

這就提示腦卒中高危人群通過健康的生活方式或藥物幹預可以顯著地降低腦卒中發生風險，甚至抵消先天的遺傳(chuan) 高風險。

“因此，應及早通過遺傳(chuan) 背景來篩查腦卒中高危個(ge) 體(ti) 並給予個(ge) 體(ti) 化指導和幹預。”顧東(dong) 風建議，腦卒中高危人群必須在臨(lin) 床醫生的指導下嚴(yan) 格控製血壓、血脂和血糖水平，至少每年體(ti) 檢一次，並評估腦卒中風險。

相比於(yu) 傳(chuan) 統的臨(lin) 床危險因素，遺傳(chuan) 評分的潛在優(you) 勢在於(yu) 可在生命早期進行風險評估，並且終生不變。因此，將遺傳(chuan) 評分推廣應用於(yu) 腦卒中早期發病風險預測，並指導高危人群開展個(ge) 體(ti) 化的生活方式或對其采取藥物治療幹預，對腦卒中一級預防和精準幹預具有重要價(jia) 值。

期待建立綜合風險預測模型

任何研究都不會(hui) 一帆風順。

在此項研究中，研究人員告訴記者，他們(men) 遇到的最大困難是優(you) 化腦卒中遺傳(chuan) 評分的預測效果。由於(yu) 遺傳(chuan) 評分的預測效果高度依賴於(yu) 與(yu) 種族相匹配的全基因組關(guan) 聯研究（GWAS）數據，而目前國內(nei) 缺乏腦卒中的大型GWAS研究，無法獲得與(yu) 我國人群最匹配的遺傳(chuan) 變異效應值，最初利用歐美人群GWAS效應值構建的評分對我國人群腦卒中發病風險的預測效果較差。

“於(yu) 是，我們(men) 通過整合包括日本生物樣本庫等大型腦卒中GWAS數據，從(cong) 而使評分的預測效果有了一些提升。”論文的作者之一、中國醫學科學院阜外醫院副教授劉芳超告訴《中國科學報》，為(wei) 進一步優(you) 化腦卒中遺傳(chuan) 評分的預測效果，他們(men) 還嚐試利用多種統計分析方法，包括機器學習(xi) 等構建了一係列評分，最終確定使用meta分析的方法整合腦卒中及相關(guan) 表型遺傳(chuan) 信息，構建了一個(ge) 綜合的遺傳(chuan) 風險評分，該評分與(yu) 英國生物樣本庫人群構建的包含320萬(wan) 個(ge) 遺傳(chuan) 變異的全基因組遺傳(chuan) 風險評分預測效果相當。

在審稿的過程中，有審稿人提出了“與(yu) 傳(chuan) 統模型相比，遺傳(chuan) 風險評分的優(you) 勢是什麽(me) ”這一問題。對此，研究人員特意評估了將遺傳(chuan) 評分加入傳(chuan) 統預測模型China-PAR後模型風險預測和分層的改善情況，並證實了遺傳(chuan) 評分的潛在優(you) 勢在於(yu) 可在生命早期進行評估，並且終生不變，特別是在腦卒中的早期預防和治療方麵潛力巨大。

“我們(men) 正在推進研發多基因風險評估的試劑盒，希望將其應用於(yu) 心腦血管疾病的個(ge) 體(ti) 化防治實踐。我們(men) 還將開展基於(yu) 遺傳(chuan) 特征的心腦血管疾病精準幹預研究，評估生活方式、膳食營養(yang) 幹預及降壓、降脂藥物治療幹預帶來的健康獲益，形成基於(yu) 多基因風險和環境因素的心腦血管疾病個(ge) 體(ti) 化幹預方案，實現精準預防。”魯向鋒說。

相關(guan) 論文信息：https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000012263