■本報記者 李晨 通訊員 沙愛紅

近年來，一種新的抗性機製——細菌的抗生素耐受性受到廣泛關(guan) 注。抗生素耐受性是指基因型敏感的細菌卻能抵抗抗生素的治療。由於(yu) 缺乏定量指標，抗生素耐受性在臨(lin) 床上並不容易區分，因而往往被忽視。

近日，《自然—微生物學》在線發表了揚州大學獸(shou) 醫學院教授王誌強等人關(guan) 於(yu) 高脂飲食誘導抗生素耐受性形成的機製研究。他們(men) 發現，細菌代謝調節劑可以作為(wei) 潛在的抗生素增效劑，用以對抗耐受病原菌引起的頑固性感染。

被忽視的抗生素耐受性

王誌強介紹，抗生素耐藥性與(yu) 抗生素耐受性不同。前者指細菌具有某些特定的耐藥基因，可以表達耐藥酶或激活外排泵等對抗抗生素，這種細菌既具有耐藥基因，又具有相應的耐藥表型。而後者指細菌並沒有攜帶任何特定的耐藥基因，從(cong) 基因型上看屬於(yu) 敏感菌。但這類細菌卻能抵抗抗生素的殺滅作用，即具有耐藥表型。

論文第一作者和共同通訊作者、揚州大學教授劉源在接受《中國科學報》采訪時說，抗生素耐藥性可以通過基因組學分析和最小抑菌濃度（MIC）實驗進行判定：抗生素耐藥菌不僅(jin) 具有相應的耐藥基因，而且MIC也會(hui) 顯著升高。

“常規篩查方法和用藥策略幾乎全部專(zhuan) 注於(yu) 抗生素耐藥性。”劉源說，而抗生素耐受性的判定目前沒有絕對的定量指標。但在殺菌實驗中，抗生素耐受菌和敏感菌的表現截然不同。通常，可以通過固定抗生素作用時間看細菌總菌落數的降低值，初步判定抗生素耐受性。

即便如此，抗生素耐受性在臨(lin) 床上沒有受到充分關(guan) 注和重視。論文作者、揚州大學教授李瑞超告訴《中國科學報》，抗生素耐受菌可以抵抗抗生素的殺滅作用，一直存在於(yu) 體(ti) 內(nei) ，並導致慢性感染和複發性感染。

2017年，《科學》報道，抗生素耐受性還會(hui) 促進抗生素耐藥性的進化和發展。

王誌強解釋說，由於(yu) 耐受性細菌在高濃度抗生素存在的環境中存活時間較長，因此獲得抗性突變的機會(hui) 更大。科學家已經證實，耐受性會(hui) 先於(yu) 耐藥性出現，並且耐受性會(hui) 增加耐藥性突變在群體(ti) 中傳(chuan) 播的機會(hui) 。

“防止耐受的演變可能為(wei) 延遲耐藥性的出現提供新策略，降低耐受性的新藥或藥物組合可能會(hui) 幫助減緩耐藥性的進化。”王誌強說。

腸道菌群的微妙作用

早在2011年，《科學》就報道了饑餓導致的嚴(yan) 謹反應和某些特定細菌產(chan) 生的硫化氫會(hui) 介導抗生素耐受性的形成。

但是，“關(guan) 於(yu) 抗生素耐受性形成的原因及其誘導因素，尤其是其在體(ti) 內(nei) 發生的機製，尚不清楚。”李瑞超說。

“隨著人們(men) 生活水平的提高，高脂飲食已成為(wei) 一種重要的日常膳食方式，伴隨著肥胖、II型糖尿病等相關(guan) 代謝疾病的發生。”王誌強告訴《中國科學報》，高脂飲食對於(yu) 細菌感染性疾病抗生素治療的影響還不清楚。於(yu) 是，他們(men) 調查了高脂飲食和抗生素耐受性之間的相關(guan) 性。

“我們(men) 研究發現，相較於(yu) 正常飲食小鼠，高脂飲食小鼠感染後對殺菌抗生素治療的敏感性降低。”劉源介紹，他們(men) 對飼喂64天高脂飲食的小鼠進行腹腔感染，之後2小時實施灌胃抗生素治療，感染24小時後測定肺組織中細菌的數量。

結果發現，正常飲食小鼠肺組織中細菌數量的降低值高於(yu) 高脂飲食小鼠，這表明後者感染後對殺菌抗生素治療的敏感性降低。

基於(yu) 該結果，研究人員首先對比評價(jia) 了抗生素在正常飲食和高脂飲食小鼠之間的藥代動力學差異，發現抗生素活性差異並不是由於(yu) 藥物代謝動力學的影響。

接著，他們(men) 通過對高脂飲食小鼠進行腸道菌群清除實驗發現，腸道菌群被清除後，高脂飲食對小鼠產(chan) 生的抗生素耐受性影響也消除了。相應的，移植了高脂飲食小鼠糞便的正常飲食小鼠的抗生素有效性顯著降低。以上結果表明，高脂飲食可能通過影響腸道菌群的組成進而改變了代謝物豐(feng) 度。

“我們(men) 通過實驗發現腸道菌群在這個(ge) 過程中發揮了關(guan) 鍵作用，然後再去找變化的腸道菌群。”劉源說。

發現一種有效代謝調節劑

通過多樣性分析，研究人員發現，相較於(yu) 正常飲食小鼠，高脂飲食小鼠的腸道中，擬杆菌科和艾克曼菌數量顯著降低，而毛螺菌科細菌顯著增多。

劉源告訴《中國科學報》，擬杆菌科是人類腸道中的共生菌，為(wei) 身體(ti) 提供必需的營養(yang) 。毛螺菌是腸道中含量豐(feng) 富的專(zhuan) 性厭氧菌，參與(yu) 多種碳水化合物的代謝。

艾克曼菌又叫嗜黏蛋白艾克曼氏菌，是人類腸道中唯一可貯備與(yu) 分解黏蛋白、生成碳氮因子的益生菌。近年來研究人員發現，艾克曼菌不僅(jin) 對糖尿病、肥胖和心血管病有一定預防效果，還能夠增強癌症免疫治療效果。

已有研究表明，擬杆菌科細菌是吲哚乙酸生物合成的關(guan) 鍵菌株。他們(men) 推測，在高脂飲食小鼠腸道菌群中，擬杆菌科細菌數量的降低可能是導致吲哚乙酸含量降低的重要原因。

“我們(men) 的研究發現，吲哚乙酸可以激活細菌代謝。主要表現為(wei) ，吲哚乙酸作用後，細菌能量貨幣ATP和活性氧水平顯著升高，從(cong) 而阻止了耐受菌株的形成，並幫助抗生素清除耐受菌。”李瑞超說。

受到研究結論的啟發，他們(men) 在高脂飲食小鼠的腹膜炎保護模型中，使用細菌代謝調節劑吲哚乙酸和環丙沙星共同方案，取得了很好的治療效果，顯著提高了小鼠存活率。

不過，劉源強調，關(guan) 於(yu) 高脂飲食中艾克曼菌的降低、毛螺菌的升高在抗生素耐受性形成中發揮的作用，有待進一步研究。

除了吲哚乙酸，還有哪些代謝物的改變會(hui) 影響抗生素耐受性的發生和發展？其潛在的作用機製是什麽(me) ？李瑞超認為(wei) 這些問題是他們(men) 下一步研究的重點。

劉源說：“我們(men) 的研究不僅(jin) 揭示了高脂飲食在細菌感染性疾病治療中的潛在危害，而且表明細菌代謝調節劑可以作為(wei) 潛在的抗生素增效劑對抗耐受病原菌引起的頑固性感染。”

“想將從(cong) 小鼠模型中得到的結論用到其他哺乳動物身上，中間還有很長的路要走。”王誌強補充說，“但是更健康和更均衡的膳食方式必然對我們(men) 的健康大有裨益。”

相關(guan) 論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41564-021-00912-0