■本報記者 韓揚眉 李晨陽

“這不是美國食品藥品監督管理局（FDA）第一次跟專(zhuan) 家委員會(hui) 的投票結果反著來，但就我所見，這是第一次沒有一個(ge) 專(zhuan) 家支持新藥，但FDA卻批準了它。”曾在多種疾病領域谘詢委員會(hui) 任職的華盛頓大學名譽教授Scott Emerson，如此描述一種新型藥物的神奇際遇。

近日，FDA宣布，加速批準百健（Biogen）公司開發的治療阿爾茨海默病新藥Aducanumab（商品名Aduhelm）上市，但這一決(jue) 定引起了軒然大波。

“FDA對這個(ge) 藥物的批準是個(ge) 好消息，看起來更像是科學和政治的一場‘妥協’。”相關(guan) 專(zhuan) 家在接受《中國科學報》采訪時表示。為(wei) 什麽(me) 在阿爾茨海默病的藥物研發中，會(hui) 出現如此特殊的情況？這種“妥協”，究竟是福是禍？

新藥在爭(zheng) 議中誕生

長期以來，阿爾茨海默病被視為(wei) 一種蠶食人類心智的“絕症”。科學界和醫藥界屢屢向這種疾病發起挑戰，但絕大多數時候都铩羽而歸。

在這樣的大背景下，阿爾茨海默病新型藥物Aducanumab的初登場備受矚目。2016年9月，《自然》以封麵文章的形式報道了這種藥物的Ⅰ期臨(lin) 床試驗結果，確認這種藥物能有效清除β—澱粉樣蛋白（Aβ）沉積。

Aβ毫無疑問是阿爾茨海默病研究曆史上的“焦點明星”。研究顯示，幾乎所有阿爾茨海默病患者的腦細胞中，都會(hui) 有不同程度的澱粉樣蛋白沉積，這種沉積能直接毒害細胞、破壞神經傳(chuan) 遞，在病程進展中扮演重要角色。

“目前已經上市的阿爾茨海默病藥物，隻能有限改善患者記憶力下降、神經元損傷(shang) 等症狀，卻無法直接幹預疾病的進程。”華西醫院心理衛生中心副主任、主任醫師況偉(wei) 宏對《中國科學報》說，“但人們(men) 一直不滿足於(yu) ‘對症治療’，而希望實現‘對因治療’，也就是直接從(cong) 阿爾茨海默病的致病機理入手，從(cong) 根本上遏製病程發展。”

因此，人們(men) 非常期待Aducanumab能成為(wei) “史上第一個(ge) 攻擊疾病過程而不僅(jin) 僅(jin) 是緩解症狀的阿爾茨海默病治療方法”。為(wei) 此，FDA允許百健直接跳過Ⅱ期臨(lin) 床試驗，開啟兩(liang) 項Ⅲ期臨(lin) 床試驗。

結果並不樂(le) 觀，兩(liang) 項試驗數據相互矛盾，一項試驗稱高劑量組患者的認知水平有所改善，另一項試驗則顯示完全沒有減緩認知水平的下降，高劑量組的部分評分反而更差一些。2019年3月，這兩(liang) 項Ⅲ期臨(lin) 床試驗被提前終止。

2020年11月召開的一場專(zhuan) 家組會(hui) 議上，11位顧問專(zhuan) 家中的10人認為(wei) “沒有足夠證據支撐Aducanumab可以緩解認知能力下降”，還有一人投票表示“不確定”。

然而，在近乎清一色的反對票前，FDA仍然頂住壓力，為(wei) Aducanumab采用了加速審批途徑，引起了巨大的爭(zheng) 議和擔憂。

FDA為(wei) 何“妥協”？

FDA在聲明中指出，Aducanumab的加速批準是基於(yu) 它對“替代終點”的影響，即它一致地降低患者大腦中澱粉樣蛋白的水平，“較有可能預測”對患者的臨(lin) 床獲益。

簡單來說，就是批準這個(ge) 藥物，並不是因為(wei) 它表現出了明確的治療效果，而是因為(wei) 它減少了被認為(wei) 是阿爾茨海默病重要病理特征的Aβ沉積，所以認為(wei) 它“有可能”對患者有好處。

對這個(ge) 邏輯，上海交通大學阿爾茨海默病診治中心主任肖世富持保留意見：“不管一種藥物采用了什麽(me) 原理，最終的標準都應該是讓患者獲益。具體(ti) 到阿爾茨海默病，就是患者的認知水平、生活功能、精神行為(wei) 異常和生活質量得到改善。”

“現在這個(ge) 結果，看起來更像科學和政治之間的一種妥協。”況偉(wei) 宏則直言，“即便是FDA這樣一個(ge) 本應中立的認證機構，似乎也受到了來自公眾(zhong) 和社會(hui) 的壓力。”

要理解這種壓力，還要從(cong) 阿爾茨海默病藥物研發的困境說起。阿爾茨海默病被稱作醫學研究的“百慕大”。近幾十年來，人們(men) 針對這種疾病的兩(liang) 大病理假說——Aβ假說和tau蛋白假說，開展了一係列藥物研發，但均告失敗。

“如果一直失敗下去，看不到希望，藥企甚至科學家真的可能會(hui) 放棄在這個(ge) 方向上的努力，那將是人類的巨大損失。”況偉(wei) 宏說，“FDA這次給新藥開綠燈，也顯示了一種態度，即基於(yu) Aβ等機製的阿爾茨海默病新藥研發，至少現在還不能停止、不能放棄。”

北京協和醫院教授張振馨也認為(wei) ，盡管效果不盡如人意，但該藥的批準是一個(ge) “好消息”，給患者帶來了新的希望，鼓勵科學家和醫學家，以及企業(ye) 繼續投入力量去研究。“該藥針對了一個(ge) 重要的病理改變，隻要藥物安全無害，不妨當成給大家的一個(ge) 機會(hui) 。”

正如阿爾茨海默病協會(hui) 首席科學官Maria C. Carrillo博士所說——“曆史告訴我們(men) ，首個(ge) 新類型藥物的獲批會(hui) 激勵整個(ge) 領域，激發對創新療法的投入和鼓勵更大創新。”一部分人相信，FDA對Aducanumab的特別優(you) 待，可謂用心良苦。

但另一些人擔憂的問題，也同樣無法回避。耶魯大學醫學院的FDA監管政策專(zhuan) 家Joseph Ross強調，這意味著醫療保險提供者和患者將為(wei) 一種未經可靠療效證實的療法買(mai) 單。

未來曙光會(hui) 在何方？

“腳本很好，可惜唱得不動聽。”況偉(wei) 宏多次表達對這個(ge) 新藥的遺憾：“它實現了人們(men) 夢寐以求的經典機製——阻斷或消除Aβ沉積，但在改善患者的症狀上，卻表現不佳。”

事實上，Aducanumab的臨(lin) 床療效表現，也讓很多人開始反思：Aβ假說對阿爾茨海默病藥物研發的意義(yi) 究竟是什麽(me) ？

張振馨團隊曾開展多年調研，發現Aβ沉積和阿爾茨海默病的關(guan) 係比人們(men) 想象中更為(wei) 複雜：有些人的認知量表得分和正常人一樣，但大腦中已經出現了明顯的Aβ蛋白沉積，甚至神經元、海馬體(ti) 已經受損，出現腦萎縮的跡象。

在張振馨看來，這並不意味著通過Aβ假說來尋找治療方法的思路不對，反而恰恰說明，Aβ假說仍然有巨大的探索空間。過去的問題在於(yu) ：一方麵，對該疾病並不完全了解；另一方，麵評價(jia) 方法不完善。過去評估藥物是否有療效，通常使用認知功能量表。但該量表多是針對中重度患者的，並不能準確地反映出輕度患者的狀態。問題很簡單，需要重新設計量表。

她也表示，要想真正攻克阿爾茨海默病，僅(jin) 僅(jin) 麵向Aβ等單一靶點可能是不夠的，應該拓展思路，把更多潛在的影響因素考慮進來。

“就像艾滋病的雞尾酒療法，同時使用多種抗艾滋病病毒藥物，效果更好，這種理念是未來努力的一種方向。”況偉(wei) 宏指出，阿爾茨海默病未來的破局之道，或許可以從(cong) 多種機製共同幹預入手，例如聯合對Aβ、tau蛋白等異常蛋白沉積物有清除作用的藥物，對線粒體(ti) 功能損傷(shang) 等有保護作用的藥物，以及各種非藥物療法，開發一係列綜合性的治療方案。

此外，張振馨強調，鑒於(yu) 人類應對阿爾茨海默病的手段依然有限，還是應該把戰線前移，早診斷、早幹預，做好全生命周期的“全病程管理”。