放射治療激活阿黴素前體(ti) 藥物的示意圖。 研究團隊供圖

■本報見習(xi) 記者 刁雯蕙

手術、化療、放療是腫瘤、癌症等疾病的常見治療手段。傳(chuan) 統化學治療藥物在殺死腫瘤細胞的同時，也導致了正常細胞和組織的損傷(shang) ，帶來脫發、心髒毒性、腎毒性等常見的化療副作用。

如何降低腫瘤治療藥物副作用，實現腫瘤的精準治療？中科院深圳先進技術研究院醫藥所高分子藥物研究中心研究員耿晉、博士後張一川與(yu) 英國愛丁堡大學的Mark Bradley等人合作，曆時4年，探索利用醫用放射治療X射線源激活抗腫瘤前藥的可能性，提出了一種全新的前體(ti) 藥物設計方案，為(wei) 腫瘤精準治療提供了一種新思路。最新研究成果近日發表於(yu) 《自然—化學》。

給腫瘤治療藥物裹“糖衣”

如何降低腫瘤藥物的副作用？前藥技術被認為(wei) 是一種可以有效解決(jue) 該問題的方法。

通過化學合成或生物合成的方式，為(wei) 原本用於(yu) 治療腫瘤的藥物裹上一層“外衣”，使其變為(wei) 無毒性或低毒性的前藥，就像“糖衣炮彈”一樣，當前藥到達腫瘤區域時，通過內(nei) 部刺激或外部刺激的方式，使前藥轉化為(wei) 原型藥分子，即可在保證對正常組織和細胞影響最小化的同時殺傷(shang) 腫瘤，實現腫瘤精準治療。

但既要保證前藥具備無毒性或低毒性，又要保證前藥在接受X射線的外部刺激後脫下“糖衣”，有效轉化為(wei) 腫瘤治療藥物，不是一件容易的事。

“在化學合成或生物合成前藥的過程中，前藥中的一些藥物分子無法很好地還原為(wei) 原型藥，難以達到很好的治療效果。”耿晉指出，想要去除前藥的“糖衣”，使其更好地轉化為(wei) 治療腫瘤的藥物，需要找到能夠完美還原為(wei) 治療腫瘤藥物的前藥分子模式。

對此，研究團隊對32種藥物小分子進行了篩選，發現磺酰疊氮、氟代芳基疊氮等幾類分子可以在低劑量X射線輻射下高效轉化為(wei) 磺酰胺和芳香胺。

研究人員將發現的這幾類活性基團引入抗腫瘤藥物中，成功製備出能夠在X射線刺激下，有效轉化為(wei) 阿黴素、帕唑帕尼等常見抗腫瘤藥物的相應前藥分子模式和熒光標記物，並在細胞實驗和小鼠實驗層麵上分別驗證了其藥理活性、生物安全性。

腫瘤精準治療新思路

阿黴素是抗生素類藥物，常作為(wei) 惡性淋巴瘤、乳腺癌、膀胱癌等各類腫瘤、癌症的治療藥物。在驗證實驗中，研究人員將與(yu) 阿黴素對應的前藥分子與(yu) 熒光標記物運用在HeLa細胞中，通過X射線進行外部刺激後發現，構建的前藥分子能夠在細胞中有效轉化為(wei) 阿黴素，對腫瘤細胞進行殺傷(shang) 。

在進一步的小鼠實驗中，研究人員通過將HeLa細胞和HT-29細胞分別植入小鼠體(ti) 內(nei) ，建立宮頸癌模型與(yu) 結腸癌模型，團隊發現結合X射線激活前藥的方式有效降低了阿黴素對小鼠產(chan) 生的副作用。

“常規用藥的小鼠在給藥後通常出現體(ti) 態瘦、不進食等副作用反應。通過X射線激活治療腫瘤藥物後，小鼠給藥後狀態良好，無明顯副作用。”耿晉表示，研究團隊所構建的前藥分子相比於(yu) 原型藥能夠在保持藥效的同時有效降低係統毒性，顯著延長了實驗動物的生存期。

基於(yu) 上述成果，研究團隊提出了結合醫學放射治療X射線刺激抗腫瘤前藥的策略。

“當前用於(yu) 醫學放射治療的X射線技術發展迅速，能夠精確到毫米級別的腫瘤部位，利用X射線定點激活抗腫瘤前藥能較大程度上減少對正常細胞的殺傷(shang) 。我們(men) 相信通過這種X射線激活的前藥係統可以為(wei) 精準腫瘤治療開辟靶向和定向癌症放化療的新時代。”耿晉表示，當然，與(yu) 具備高精度放射源的儀(yi) 器相結合，也是未來腫瘤精準治療的發展方向之一。

相關(guan) 論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41557-021-00711-4