肝髒可能是開發2型糖尿病新療法的關(guan) 鍵。圖片來源：Renquist等課題組/cell press

今年是胰島素被發現100周年，它將1型糖尿病從(cong) 一種絕症轉變為(wei) 可控製狀態。如今，2型糖尿病的發病率是1型糖尿病的24倍。近日，美國亞(ya) 利桑那大學研究人員表示，肥胖率和2型糖尿病發病率的上升是相關(guan) 的，需要新的治療方法。而肝髒可能是發展新療法的關(guan) 鍵。

“目前所有治療2型糖尿病的藥物都以降低血糖為(wei) 主要目標。但患者隻是在治療症狀，就像通過退燒來治療流感一樣。”亞(ya) 利桑那大學農(nong) 業(ye) 和生命科學學院副教授Benjamin Renquist說，“我們(men) 需要另一個(ge) 突破。”

在6月29日刊登於(yu) 《細胞—報告》的兩(liang) 篇論文中，Renquist和來自華盛頓大學、賓夕法尼亞(ya) 大學和西北大學的研究人員概述了2型糖尿病治療的新目標。

Renquist實驗室致力於(yu) 解決(jue) 與(yu) 肥胖相關(guan) 的疾病，在過去9年裏，研究人員希望能更好地了解肥胖、脂肪肝和糖尿病之間的關(guan) 係，特別是肝髒如何影響胰島素敏感性。

“眾(zhong) 所周知，肥胖是2型糖尿病的一個(ge) 原因，我們(men) 已經知道，肝髒中的脂肪含量會(hui) 隨著肥胖而增加。”Renquist說，“隨著肝髒脂肪的增加，糖尿病的發病率也會(hui) 增加。”

這表明肝髒中的脂肪可能導致2型糖尿病，但這如何導致身體(ti) 對胰島素產(chan) 生抵抗或導致胰腺過度分泌胰島素仍是個(ge) 謎。

於(yu) 是，Renquist等人專(zhuan) 注於(yu) 脂肪肝，測量肥胖動物模型中肝髒釋放的神經遞質，以便更好地理解肝髒如何與(yu) 大腦溝通，從(cong) 而影響肥胖和糖尿病中出現的代謝變化。他們(men) 發現肝髒中的脂肪增加了抑製性神經遞質伽馬氨基丁酸（GABA）的釋放。然後，他們(men) 鑒別了GABA合成途徑和GABA生產(chan) 的關(guan) 鍵酶——GABA轉氨酶。

GABA是一種天然存在的氨基酸，是中樞神經係統中主要的抑製性神經遞質，這意味著它會(hui) 降低神經活動。而神經是大腦和身體(ti) 其他部位交流的通道。這種交流不僅(jin) 是大腦與(yu) 其他組織之間的交流，也是組織與(yu) 大腦之間的交流。

“當肝髒產(chan) 生GABA時，它會(hui) 減少那些從(cong) 肝髒到大腦的神經活動。因此，脂肪肝通過產(chan) 生GABA，減少了大腦放電活動，中樞神經係統會(hui) 感覺到這種放電減少，從(cong) 而改變影響葡萄糖穩態的外向信號。”Renquist說。

為(wei) 了確定肝髒GABA增加是否導致胰島素抵抗，Renquist實驗室的研究生Caroline Geisler和Susma Ghimire在2型糖尿病動物模型中對GABA轉氨酶進行了藥物抑製。結果相關(guan) 模型在幾天內(nei) 恢複了胰島素敏感性。“該轉氨酶的長期抑製導致了食物攝入量的減少和體(ti) 重的減輕。”Geisler說。

此外，研究人員確定了與(yu) 2型糖尿病相關(guan) 的GABA轉氨酶附近基因組變異，並發現在胰島素抵抗患者的肝髒中，參與(yu) GABA產(chan) 生和釋放的基因表達水平更高。

不過，Renquist表示，一個(ge) 新的藥理靶點僅(jin) 僅(jin) 是應用的第一步，我們(men) 還需要數年時間才能把成果送入藥店。

相關(guan) 論文信息：https://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109301


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