一個(ge) 三維結構揭示了我們(men) 大腦中一個(ge) 獨特的分子開關(guan) 是如何使我們(men) 產(chan) 生飽腹感的，這一發現可能有助於(yu) 開發改進的抗肥胖藥物。無論吃多少東(dong) 西都一直處於(yu) 饑餓狀態，對於(yu) 大腦食欲控製方麵存在遺傳(chuan) 缺陷的人來說是一種日常鬥爭(zheng) ，而且他們(men) 往往以嚴(yan) 重肥胖而告終。

　　在2021年4月15日發表在《科學》上的一項研究中，魏茲(zi) 曼科學研究所的研究人員與(yu) 來自倫(lun) 敦瑪麗(li) 女王大學和耶路撒冷希伯來大學的同事一起，揭示了大腦中饑餓主開關(guan) 的作用機製：黑皮素受體(ti) 4，或簡稱MC4受體(ti) 。

　　他們(men) 還闡明了這個(ge) 開關(guan) 是如何被setmelanotide（Imcivree）激活的，這種藥物最近被批準用於(yu) 治療由某些基因變化引起的嚴(yan) 重肥胖症。這些發現對調節饑餓的方式有了新的認識，並可能有助於(yu) 開發更好的抗肥胖藥物。

　　MC4受體(ti) 存在於(yu) 一個(ge) 叫做下丘腦的大腦區域，在一個(ge) 神經元群內(nei) ，該神經元通過處理各種能量相關(guan) 的代謝信號來計算身體(ti) 的能量平衡。當MC4被激活或 "開啟 "時它發出指令，使人們(men) 感到飽腹，這意味著從(cong) 大腦的角度來看，我們(men) 的默認狀態是飽腹，而當我們(men) 的能量水平下降時，下丘腦集群產(chan) 生一種 "進食時間 "激素，使MC4受體(ti) 失活或關(guan) 閉，發出 "變得饑餓"的信號。在我們(men) 進食後，第二種 "我吃飽了 "的荷爾蒙被釋放。它與(yu) MC4上的同一活性部位結合，取代饑餓激素並使受體(ti) 重新開啟，使我們(men) 回到飽腹的默認狀態。而MC4失活的突變就是導致一部分人不斷感到饑餓的原因。

　　MC4是抗肥胖藥物的主要目標，如setmelanotide正是因為(wei) 它是一個(ge) 開關(guan) ：打開它可以控製饑餓，同時繞過所有其他與(yu) 能量有關(guan) 的信號。但直到現在，人們(men) 還不知道這個(ge) 饑餓開關(guan) 到底是如何工作的。

　　新的研究從(cong) 一個(ge) 家庭的困境開始，其中至少有八個(ge) 成員被持續的饑餓感所困擾，他們(men) 都是嚴(yan) 重的肥胖者--其中大多數人的身體(ti) 質量指數超過70，也就是說，大約是標準值的三倍。令人感到震驚的是，這個(ge) 家庭的困境是由於(yu) 家族中的一個(ge) 基因突變造成的：一個(ge) 影響MC4受體(ti) 的突變。觀察結果顯示，setmelanotide通過進入MC4受體(ti) 的結合部位激活MC4受體(ti) ，也就是說，它直接擊中發出飽腹感信號的分子開關(guan) ，甚至比天然的飽腹感荷爾蒙更有效。事實證明，該藥物還有一個(ge) 令人驚訝的幫手：一種鈣離子加強了藥物與(yu) 受體(ti) 的結合。在生化和計算實驗中，科學家們(men) 發現，與(yu) 該藥物類似，鈣也能協助天然的飽腹感荷爾蒙。

　　MC4的結構還顯示，該藥物的進入導致受體(ti) 的結構變化；這些變化似乎啟動了神經元內(nei) 的信號，導致飽腹感的產(chan) 生。該研究已經解釋了MC4受體(ti) 的突變如何能夠幹擾這種信號傳(chuan) 遞，從(cong) 而導致永無止境的饑餓，並最終導致肥胖。

　　由MC4受體(ti) （藍色）和它激活的幾種蛋白質形成的複合物的三維結構，MC4的結合袋中有一個(ge) Setmelanotide分子（粉紅色）和一個(ge) 鈣離子（綠色）。資料來源：魏茨曼科學研究所

　　此外，科學家們(men) 已經確定了使MC4與(yu) 同一家族的類似受體(ti) 有關(guan) 鍵區別的熱點。這應該使我們(men) 有可能設計出隻與(yu) MC4結合的藥物，避免與(yu) 其他受體(ti) 相互作用可能造成的副作用。

　　"Shalev-Benami說："我們(men) 的發現可以幫助開發出更好、更安全的抗肥胖藥物，這些藥物將更精確地針對MC4。

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