DNA雙鏈斷裂被認為(wei) 是一種極其危險的DNA損傷(shang) ，通常與(yu) 癌症、神經退化和衰老有關(guan) 。但一些神經學家發現，大腦神經元中的DNA雙鏈能在多處裂開，以幫助逃避危險和快速學習(xi) 。這個(ge) “走鋼絲(si) ”一樣的過程在人體(ti) 中可能十分普遍，而人體(ti) 如何平衡這一過程，以及它帶來的好處和後果正在一一被揭示。

　　撰文 | Jordana Cepelewicz

　　翻譯 | 曾欣欣

　　編輯 | 石雲(yun) 雷

　　不被接受的DNA雙鏈斷裂？

　　麵對威脅時，大腦必須迅速采取行動，神經元之間需要迅速建立新的連接，以區分出生存與(yu) 死亡的差異。但是，這個(ge) 反應過程也會(hui) 增加大腦中的一些風險因素：正如一項近期研究發現，為(wei) 了更快地學習(xi) 和記憶，大腦中神經元會(hui) 在多個(ge) 關(guan) 鍵的地方撕裂DNA，然後再修複斷裂的基因組。

　　這一發現不僅(jin) 為(wei) 我們(men) 了解大腦的可塑性提供了一些見解，它還表明，DNA斷裂可能是一個(ge) 常規且重要的細胞過程。這一發現對我們(men) 如何看待衰老和疾病、如何看待通常被視為(wei) 由於(yu) 運氣極差才會(hui) 出現的基因事件，具有啟示意義(yi) 。

　　這一發現令人驚訝的原因是，DNA的兩(liang) 條鏈同時在一個(ge) 位點斷裂，是一種特別危險的基因損傷(shang) ，通常隻與(yu) 癌症、神經退化和衰老有關(guan) 。與(yu) 其他類型的DNA損傷(shang) 相比，DNA雙鏈斷裂更難以修複，因為(wei) 沒有一個(ge) 完整的模板來指導雙鏈的再次連接。（DNA中的一條鏈斷裂後，可以以另一條為(wei) 模板進行修複。）

　　然而，早有研究表明，DNA雙鏈斷裂有時也會(hui) 發揮積極的作用。當細胞分裂時，雙鏈DNA斷裂使得染色體(ti) 之間能進行正常的基因重組。在免疫係統的發育過程中，DNA片段之間能通過重組，產(chan) 生各種類型的抗體(ti) 。雙鏈斷裂也和神經元發育有關(guan) ，它能幫助表達某些特定的基因。盡管如此，這些功能似乎隻被認為(wei) 是細胞中的一些特例，DNA雙鏈斷裂仍是被認為(wei) 是意外，不為(wei) 科學界所接受。

　　學習(xi) 會(hui) 使DNA裂開？

　　但是，這個(ge) 故事在2015年出現了一個(ge) 轉折點。當時，麻省理工學院皮考爾學習(xi) 與(yu) 記憶研究所的所長、神經科學家Li-Huei Tsai和同事正在跟進之前的研究工作，這些研究顯示阿爾茨海默病與(yu) 大腦神經元中DNA雙鏈斷裂的積累有關(guan) 。令人驚訝的是，研究人員發現刺激培養(yang) 的神經元，會(hui) 促使它們(men) 的DNA雙鏈斷裂，而這種斷裂會(hui) 迅速增加12個(ge) 和突觸活動相關(guan) 的、快反應基因的表達，它們(men) 均與(yu) 學習(xi) 和記憶有關(guan) 。

　　雙鏈斷裂在調節基因表達方麵，具有十分重要的作用，而基因的活性對神經元的功能至關(guan) 重要。Tsai和同事推測，DNA雙鏈斷裂實際上會(hui) 釋放吸附在扭曲的DNA雙鏈上的酶，使它們(men) 能夠快速轉錄斷裂處附近的相關(guan) 基因。Tsai表示，這個(ge) 想法“遭到了很多質疑。人們(men) 很難想象DNA雙鏈斷裂實際上是一個(ge) 很重要的生理過程。”

　　雖然如此，澳大利亞(ya) 昆士蘭(lan) 大學的博士後研究員Paul Marshall和同事還是決(jue) 定跟進這一研究。2019年，他們(men) 發表了一項研究成果，證實並進一步補充了Tsai團隊的觀測結果。結果顯示，DNA雙鏈斷裂會(hui) 引發了兩(liang) 波基因轉錄增強，一波是即時的，另一波發生在斷裂數小時後。

　　Marshall和同事提出了一個(ge) 兩(liang) 步機理來解釋這一現象：當DNA斷裂時，一些酶分子能被釋放出來，用於(yu) 進行基因轉錄（正如Tsai的團隊所認為(wei) 的那樣）。斷裂位點處的DNA會(hui) 被甲基化，這是一種常見的表觀遺傳(chuan) 標記。隨後，當受損DNA開始修複時，這些甲基化標記會(hui) 被移除，在這一過程中，更多的酶會(hui) 脫離DNA鏈，開始第二輪轉錄。

　　Marshall說：“DNA雙鏈斷裂不僅(jin) 會(hui) 觸發基因轉錄，它還會(hui) 成為(wei) 一個(ge) 標記，而這個(ge) 標記本身在調節和引導參與(yu) 修複的酶到達斷裂位點的過程中，發揮了重要作用。”從(cong) 那以後，其他研究也證明了類似情況的存在。去年發表的一篇論文指出，DNA雙鏈斷裂不僅(jin) 和恐懼記憶的形成有關(guan) ，還與(yu) 人們(men) 對它的回憶有關(guan) 。

　　這個(ge) 致癌機製很常見？

　　近期，在一項發表於(yu) PloS ONE的新研究中，Tsai和同事表明，這種違背直覺的基因調控機製，可能在大腦中普遍存在。這一次，他們(men) 沒有研究培養(yang) 的神經元，而是觀察了活體(ti) 小鼠腦部的神經元，這些小鼠正在學習(xi) 將一個(ge) 環境與(yu) 電擊聯係起來。他們(men) 在繪製受到電擊的小鼠的前額皮層和海馬體(ti) 神經元中、雙鏈斷裂附近的基因圖譜時，發現近數百個(ge) 基因附近都發生了雙鏈斷裂，其中許多基因參與(yu) 和記憶相關(guan) 的突觸過程。

　　然而，同樣有趣的是，在沒有受到電擊的小鼠的神經元中，也會(hui) 出現了一些DNA雙鏈斷裂的情況。“在大腦中，DNA雙鏈斷裂是一個(ge) 正常的生物學過程，”弗吉尼亞(ya) 理工學院暨州立大學的神經科學家Timothy Jarome說，他沒有參與(yu) 這項研究，但進行過相關(guan) 研究。“我認為(wei) 這是最令人驚訝的一個(ge) 發現，因為(wei) 這表明這個(ge) 過程一直都在發生。”

　　為(wei) 了進一步支持這一結論，科學家們(men) 還發現在大腦的非神經元細胞——神經膠質細胞——中也存在DNA雙鏈斷裂的情況。在神經膠質細胞中，這一過程能幫助調節不同類型的基因的表達。這一發現表明神經膠質細胞在記憶的形成和儲(chu) 存中發揮了作用，此外還顯示了DNA斷裂可能參與(yu) 調控許多其他類型的細胞中的基因表達。Jarome稱：“這一機製的應用可能比我們(men) 想象的更為(wei) 廣泛。”

　　即使DNA斷裂是一種特別快速的、誘導關(guan) 鍵基因表達的方法，但它產(chan) 生一定的風險，使得細胞無法履行記憶鞏固等細胞功能。如果DNA雙鏈斷裂一次又一次發生在相同的位置並且沒有得到適當的修複，遺傳(chuan) 信息可能會(hui) 丟(diu) 失。除此之外，Tsai說：“這種類型的基因調控可能使神經元的基因組更易遭受損傷(shang) ，特別是在衰老和神經元中毒的情況下。”

　　“有趣的是，它在大腦中的出現如此頻繁，”哈佛醫學院神經學家和遺傳(chuan) 學家Bruce Yankner表示，“但是細胞可以修複這種損傷(shang) ，且不會(hui) 遭受毀滅性損傷(shang) 。”

　　這可能是因為(wei) DNA斷裂的修複過程是十分迅速且有效的。但隨著年齡的增長，這種情況可能會(hui) 改變。Tsai、Marshall和其他人正在研究它是否可以成為(wei) 阿爾茨海默病等疾病中一個(ge) 導致神經退化的機製。Yankner表示，它也可能導致神經膠質瘤或大腦創傷(shang) 後應激障礙。如果DNA雙鏈斷裂能調節神經係統之外細胞的基因表達，這種機製的崩潰還有可能導致肌肉萎縮或心髒病等疾病。

　　隨著科學家更好地理解人體(ti) 內(nei) 這一機製的細節和用途，最終它們(men) 或可以促進一種新的醫學療法的發展。Marshall表示，考慮到DNA雙鏈斷裂在基本的記憶過程中的重要性，僅(jin) 僅(jin) 試圖防止這一過程可能不是正確的方法。但這項工作還表明，我們(men) 需要停止以靜態的視角來看待基因組，而開始把它想象成一個(ge) 會(hui) 動態變化的事物。Marshall說道：“無論何時你利用、擾亂(luan) 或改變DNA模板，這可能並不一定是一件壞事。”

　　他和同事已經開始研究一些調節異常、有害症狀或疾病（如出現癌症）相關(guan) 的、其他類型的DNA變化。他們(men) 已經發現了DNA變化在其中發揮的一些關(guan) 鍵作用，還能調節基本的和記憶相關(guan) 的過程。Marshall認為(wei) ，許多研究人員仍難以將DNA雙鏈斷裂視為(wei) 促進基因轉錄的一種基本的調控機製。他說：“它還沒有獲得廣泛關(guan) 注，人們(men) 仍然認為(wei) 這隻是一種DNA損傷(shang) 。”但他希望他的研究和Tsai團隊取得的新成果“將為(wei) 其他人打開一扇門，促進更深入的研究。”

　　原文鏈接：

　　https：//www.quantamagazine.org/brain-cells-break-their-dna-to-learn-more-quickly-20210830/

　　本文轉自環球科學

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