人生病時，吃藥就是我們(men) 緩解與(yu) 治療病痛最常選擇的手段。但有時我們(men) 會(hui) 發現，對別人有效的藥物對自己似乎沒有什麽(me) 療效。醫生常常會(hui) 這樣解釋：“每個(ge) 人的個(ge) 體(ti) 情況不同，藥物療效會(hui) 有差別”。

　　那麽(me) ，個(ge) 體(ti) 情況不同究竟是指什麽(me) ？到底為(wei) 什麽(me) 會(hui) 出現這種現象呢？

　　越來越多的研究發現，藥物是否有效，或許與(yu) 我們(men) 的腸道微生物有關(guan) 。小小的微生物真的有如此大的能耐？下麵就讓我們(men) 一起了解一下神奇的腸道微生物。

　　認識腸道微生物

　　腸道微生物是指棲息寄居在人類腸道內(nei) 的微生物群落的總稱。腸道是一個(ge) 多元化的充滿活力的微生態係統，數以億(yi) 計的微生物互相依存、互相製約，在質和量上形成一種生態平衡，是人體(ti) 內(nei) 最重要的一種外環境。

　　腸道微生物種類豐(feng) 富，據推測有1000餘(yu) 種，其中，約90%屬於(yu) 擬杆菌門和厚壁菌門。不僅(jin) 如此，腸道微生物的數量也十分巨大，成年人的腸道微生物數量約為(wei) 100萬(wan) 億(yi) ，超過人體(ti) 體(ti) 細胞的10倍左右。成年人腸道微生物的質量約為(wei) 1.2-1.5千克，接近人體(ti) 肝髒的質量。

　　圖源：veer圖庫

　　需要注意的是，每個(ge) 人的腸道微生物菌群都是獨一無二的，即使是同卵雙胞胎也各不相同。這是因為(wei) ，腸道微生物的組成、種類、數量及其穩定性受多種因素影響，包括遺傳(chuan) 基因、分娩方式、性別、飲食結構、生活環境、身體(ti) 健康狀況等。

　　胎兒(er) 在子宮內(nei) 時，處於(yu) 相對少菌或無菌狀態。出生後，與(yu) 外界接觸幾小時就會(hui) 有細菌定植於(yu) 腸道，糞便中也會(hui) 出現腸杆菌和腸球菌。24-48小時後，糞便中逐漸出現雙歧杆菌、類杆菌等多種微生物。隨著嬰兒(er) 月份增大，各種微生物菌群、數量逐漸增多，成年後最終形成一個(ge) 複雜而穩定的微生態係統。

　　健康成年人的腸道微生物菌群的種類、數量相對恒定。隨著年齡的增大，腸道微生態穩定性也會(hui) 逐漸變差，這也是老年人易患各種疾病的原因之一。

　　種類豐(feng) 富、數量巨大的腸道微生物為(wei) 人體(ti) 機能的正常運轉提供了保障，那麽(me) ，它是如何影響藥物的療效的呢？

　　藥物是否有效，腸道微生物有發言權!

　　腸道是人體(ti) 主要的消化吸收場所，也是最大的排毒免疫器官，在維持人體(ti) 免疫防禦中發揮著重要的作用，腸道內(nei) 豐(feng) 富的微生物群也會(hui) 影響腸道發揮作用。

　　首先，腸道微生物能提前代謝掉藥物，讓藥物不能到達“目的地”。

　　研究發現，腸道微生物能夠代謝掉治療帕金森的藥物。帕金森病與(yu) 大腦中多巴胺能神經細胞變性死亡有關(guan) ，大多帕金森病與(yu) 神經係統老化相關(guan) 。

　　目前，治療帕金森病的主要藥物是左旋多巴（L-dopa）。左旋多巴在經小腸吸收後會(hui) 進入血液，之後透過血腦屏障進入大腦，在腦內(nei) L-酪氨酸脫羧酶作用下轉變為(wei) 多巴胺，發揮多巴胺替代治療的效果，從(cong) 而緩解相應的症狀。

　　但在臨(lin) 床研究發現，左旋多巴對部分患者並沒有展現出明顯療效。在多數患者體(ti) 內(nei) ，有1%~5% 藥物能夠真正送達大腦起作用，部分患者在服用藥物後，左旋多巴都未能進入大腦，藥物在腸道內(nei) 就被代謝為(wei) 多巴胺，而在腦外的多巴胺可能引發嚴(yan) 重的胃腸道窘迫、心律失常等副作用，不僅(jin) 導致藥物完全失效，甚至對人體(ti) 帶來危險。

　　（圖片來源：自製）

　　加州大學舊金山分校科研團隊通過研究腸道微生物與(yu) 左旋多巴藥效的相關(guan) 性，發現藥物失效的患者腸道中糞腸球菌（Enterococcus faecalis）豐(feng) 度明顯高於(yu) 有療效患者。這類糞腸球菌能產(chan) 生一種脫羧酶，可將左旋多巴脫羧生成多巴胺，新生成的多巴胺又被降解為(wei) 更小分子，最終將左旋多巴完全代謝掉。當用抗生素殺滅糞腸球菌後，可明顯改善左旋多巴對患者的療效。可見，患者的腸道微生物影響著左旋多巴的療效。

　　　　其次，腸道微生物可能讓藥物喪(sang) 失活力，沒法“使力”。

　　吉西他濱（Gemcitabine）是一種胞嘧啶衍生物，化學名稱為(wei) 2,2′-雙氟胞嘧啶核苷，是一種細胞周期特異性代謝類抗腫瘤藥物，吉西他濱的活性代謝物吉西他濱二磷酸（dFdCDP）和吉西他濱三磷酸（dFdCTP）能摻入到腫瘤細胞的DNA分子中，阻止DNA複製，從(cong) 而阻止腫瘤細胞增殖。臨(lin) 床上用於(yu) 治療胰腺癌、乳腺癌、結腸癌等惡性實體(ti) 瘤。

　　圖片來源：自製

　　芝加哥大學科研團隊發現，如果患者腸道中存在γ-變形菌（大腸杆菌、沙雷氏菌、克雷伯氏菌等革蘭(lan) 氏陰性菌），吉西他濱的治療效果就非常不好。深入的研究發現，這些γ-變形菌能產(chan) 生一種活性酶，在腸道中將吉西他濱轉變為(wei) 非活性形式，導致藥物失效。而當給患者服用殺滅γ-變形菌的藥物後，治療效果會(hui) 得到改善。

　　圖片來源：自製

　　此外，腸道微生物還會(hui) 影響癌症患者的免疫療法。

　　免疫療法，即通過藥物增強患者自身的免疫能力來消滅腫瘤細胞，PD-1/PD-L1抗體(ti) 藥就是其中一種。免疫細胞上有一種蛋白PD-1（programmed death 1，程序死亡分子1），腫瘤細胞會(hui) 產(chan) 生相應的配體(ti) 分子，即PD-L1（programmed death Ligand 1，細胞程序死亡配體(ti) 1），這兩(liang) 種分子相互結合後產(chan) 生一種分子信號，該信號會(hui) 降低免疫細胞的活性，從(cong) 而減弱免疫細胞對腫瘤細胞的攻擊。腫瘤就是利用這種方式隱蔽自己，得以生存。

　　因此，如果能想辦法阻斷PD-1與(yu) PD-L1之間的結合，就能避免它們(men) 結合後對免疫細胞的影響，這就是PD-1/PD-L1抗體(ti) 藥的作用。這些抗體(ti) 藥能夠與(yu) 免疫細胞的PD-1蛋白或腫瘤細胞的PD-L1分子結合，從(cong) 而使PD-1無法與(yu) PD-L1結合，這就有效阻斷了腫瘤細胞對免疫細胞的“蒙蔽”，使免疫細胞保持活性，殺滅腫瘤細胞。

　　圖片來源：Michael Konomos/埃默裏大學醫學院

　　PD-1/PD-L1抗體(ti) 藥為(wei) 腫瘤治療帶來了前所未有的變化，但臨(lin) 床治療中，PD-1/PD-L1抗體(ti) 免疫療法對25%的患者有明顯療效。美國MD安德森癌症中心研究團隊揭秘了其中原因，他們(men) 發現，腫瘤患者的腸道菌群組成和PD-1/PD-L1抗體(ti) 免疫療法的效果之間存在顯著關(guan) 聯。通過分析79名黑色素瘤患者的腸道菌群構成，研究人員發現PD-1/PD-L1抗體(ti) 療法響應較好的患者腸道菌群中，長雙歧杆菌、糞腸球菌和產(chan) 氣柯林斯菌等菌種的豐(feng) 度較高，這些菌群可激活免疫係統，助力藥物發揮作用。動物實驗證實，若給患黑色素瘤的無菌小鼠移植這些患者的糞菌，可明顯增強PD-1/PD-L1抗體(ti) 的療效，提高免疫細胞的應答，改善小鼠腫瘤的控製。

　　圖片來源：圖蟲創意

　　每個(ge) 人的腸道微生物菌群存在差異，通過研究藥物和腸道微生物之間的相互作用，分析藥物的毒性和療效，對症對人用藥，才能達到理想療效。目前，美國、中國、歐盟國家、日本等十幾個(ge) 國家已投入巨資開展了“人類微生物組計劃”（Human Microbiome Project，HMP），目的就是繪製人體(ti) 不同器官中微生物基因組圖譜，解析微生物菌群結構變化對人類健康的影響，研製開發新型的高效、低毒藥物。相信通過更進一步的研究，科學家們(men) 能夠揭示人體(ti) 機能與(yu) 腸道微生物之間的奧秘，保障人類健康。　　

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