十年前，沒有人意識到人體(ti) 內(nei) 存在大量病毒。但現在我們(men) 知道，人體(ti) 內(nei) 正生活著380萬(wan) 億(yi) 個(ge) 病毒，其數量是細菌的10倍，它們(men) 幾乎遍布人體(ti) 的每個(ge) 角落。許多病毒並不會(hui) 讓人患病，人體(ti) 隻是它們(men) 狩獵適合寄生的細菌的場所；但除此之外，還有一些病毒時刻威脅著我們(men) 的生命健康。如何發揮“好”病毒的益處，以及抑製“壞”的病毒，是當前的一項重大挑戰。

撰文 | 戴維·普賴德（David Pride）

翻譯 | 趙建元

社交隔離遏製了新冠疫情，但許多人仍因感染其他病毒而患病。正如科學家逐漸發現的那樣，許多病毒正安靜地潛伏在人體(ti) 內(nei) ，隱藏在人的肺部、血液和神經係統中，或是寄生在大量腸道微生物體(ti) 內(nei) 。而一旦人體(ti) 的免疫力下降，它們(men) 便伺機而動，一些會(hui) 在人體(ti) 內(nei) 大量繁殖，而還有一些會(hui) 攻擊人體(ti) 的細胞、組織和器官。

生物學家估計，目前每個(ge) 人類體(ti) 內(nei) 正生活著380萬(wan) 億(yi) 個(ge) 病毒，其數量是細菌的10倍。一些病毒可能會(hui) 導致疾病，但許多病毒隻是在與(yu) 人類共存。例如在2019年底，美國賓夕法尼亞(ya) 大學的研究人員在呼吸道中發現了一類全新的Redondoviridae科病毒，共包含19種病毒毒株，其中少數與(yu) 牙周病或肺部疾病有關(guan) ，但還有一些可以幫助對抗呼吸係統疾病。

不斷湧現的新研究清晰地表明，我們(men) 並非隻是由人類細胞組成；相反，我們(men) 的身體(ti) 更像是一個(ge) 超級有機體(ti) ，由人體(ti) 細胞和共生的細菌、真菌以及數量最多的病毒組成。最新的數據表明，人體(ti) 中多達一半的生物物質都不是由人體(ti) 細胞產(chan) 生的。

10年前，研究人員幾乎沒有意識到人體(ti) 內(nei) 存在大量病毒。而如今，我們(men) 將龐大的病毒組視為(wei) 一個(ge) 更大的人類微生物組的組成部分。這個(ge) 微生物組由大量被動和主動入侵人體(ti) 的微生物組成，幾乎占據了人體(ti) 的每個(ge) 角落。10年來，我們(men) 一直在繪製病毒組的圖譜，而隨著調查越深入，越能發現病毒像人類的一個(ge) 夥(huo) 伴，它們(men) 能對我們(men) 的日常生活產(chan) 生積極或者消極的影響。近期的研究表明，我們(men) 甚至可以利用病毒來提升自身的健康狀況。例如，美國洛克菲勒大學的研究人員已經從(cong) 一種病毒中純化出了一種酶，它可以殺死患者體(ti) 內(nei) 的耐甲氧西林的葡萄球菌。這項研究結果十分令人鼓舞，因此美國食品和藥品監督管理局（FDA）已將這種酶指定為(wei) 一種“突破性療法”。目前這一療法已進入了3期臨(lin) 床試驗。

豐(feng) 富的病毒

病毒需要入侵宿主細胞才能繁殖，而且它們(men) 善於(yu) 利用人體(ti) 提供的所有選擇。大約在2013年，科學家在皮膚、呼吸道、血液和尿液中找到了病毒。而我和錢德拉巴利·高斯（Chandrabali Ghose）等人在一個(ge) 更令人驚訝的地方發現了病毒的存在——在2019年9月的一篇論文中，我們(men) 在健康成年人的腦脊液中也檢測到了病毒。這些病毒屬於(yu) 多個(ge) 不同的科，與(yu) 任何已知的疾病均不相關(guan) 。而我們(men) 還在血漿、關(guan) 節液和母乳中發現了相同的病毒。科學家知道，一些罕見的傳(chuan) 染性病毒（尤其是皰疹病毒）可以潛入腦脊液。中樞神經係統通常被認為(wei) 應該是無菌的環境，但在某種程度上卻被多種病毒群體(ti) 占領。

什麽(me) 是病毒？ 病毒是一種極其微小的顆粒，由蛋白質外殼和其內(nei) 部RNA鏈或DNA鏈組成。它們(men) 隻能在宿主細胞的幫助下進行複製。病毒可以根據以下3種方式進行鑒定：形狀（A）、宿主（B）和遺傳(chuan) 物質（C）。

當我們(men) 出生時，體(ti) 內(nei) 的病毒似乎就開始積累。研究表明，嬰兒(er) 在出生不久後，腸道中就存在多種病毒，這表明病毒可能來自嬰兒(er) 的母親(qin) ，而其中一些會(hui) 通過母乳進入嬰兒(er) 體(ti) 內(nei) 。隨著嬰兒(er) 長大到數周或數月，其中一些病毒的數量會(hui) 下降。而其他一些來自空氣、水、食物和其他人的病毒，會(hui) 進入他們(men) 的身體(ti) 。這時病毒的數量和多樣性會(hui) 不斷增長，通過感染細胞在人體(ti) 內(nei) 持續存在數年。與(yu) 嬰兒(er) 相比，成年人體(ti) 內(nei) 的病毒相對穩定。隨著年齡增長，指環病毒科（Anelloviridae，包含200個(ge) 種）幾乎在每個(ge) 人的體(ti) 內(nei) 都存在，這與(yu) 細菌在人體(ti) 內(nei) 的存在情況類似。

許多生活在我們(men) 體(ti) 內(nei) 的病毒並不會(hui) 攻擊人體(ti) 細胞。相反，它們(men) 會(hui) 攻擊人體(ti) 微生物群落中一些細菌。這些病毒被稱為(wei) 噬菌體(ti) ，它們(men) 會(hui) 潛伏在細菌體(ti) 內(nei) ，利用細菌的細胞器進行自我複製，且經常從(cong) 細菌體(ti) 內(nei) 爆發出來，去感染更多細菌，並在這一過程中殺死宿主細菌。在自然界中，噬菌體(ti) 幾乎無處不在。如果你仔細觀察，會(hui) 發現它們(men) 存在於(yu) 土壤，從(cong) 海洋到家中水龍頭的任何水環境，以及諸如酸性礦石、北極和溫泉等極端環境中。你甚至能發現漂浮在空氣中的病毒。它們(men) 存在於(yu) 這些地方，是為(wei) 了尋找生活在其中的細菌。對於(yu) 噬菌體(ti) 來說，人體(ti) 隻是另一個(ge) 狩獵場，而感染和攻擊其中的細菌才是它們(men) 的目的。

2017年，當時在聖迭戈州立大學（San Diego State University）工作的索菲·阮（Sophie Nguyen）和傑裏米·巴爾（Jeremy Barr）證實了許多噬菌體(ti) 能穿過一些器官表麵的粘膜進入人體(ti) ，並找到最後的定居位點。一些實驗室研究證實，噬菌體(ti) 能穿過人的腸道、肺部、肝髒、腎髒甚至腦部的粘膜。但是，一旦噬菌體(ti) 隨機地進入如中樞神經係統等幾乎沒有細菌存在的地方，它們(men) 可能無法進行複製並最終滅亡。

人體(ti) 的病毒組

身體(ti) 不同部位的病毒組會(hui) 有很大不同。加利福尼亞(ya) 大學聖迭戈分校的梅利莎·利（Melissa Ly）和我也證明了，通過比較沒有血緣關(guan) 係的人的病毒組，可以確定他們(men) 中是否有人住在一起。不同的人可能具有非常不同的病毒組，而同居的人似乎有約25％的病毒組相同。病毒不僅(jin) 可以通過咳嗽等典型的傳(chuan) 播方式在家庭成員之間傳(chuan) 播，還可以通過日常接觸、共享洗臉槽、馬桶、桌子和食物傳(chuan) 播。雖然我們(men) 隻研究了一小部分人，但數據顯示，沒有戀愛關(guan) 係的室友與(yu) 情侶(lv) 室友共享的病毒比例相當。親(qin) 密的接觸似乎對此沒有太多影響，隻要住在同一個(ge) 空間就足夠了。

加利福尼亞(ya) 大學聖迭戈分校的希拉·埃伯利斯（Shira Abeles）發現了男性和女性口腔中的病毒存在巨大差異，這可能是由二者體(ti) 內(nei) 不同的激素成分導致的，但沒有人能證明兩(liang) 者存在聯係。我們(men) 確實發現，由於(yu) 地理位置的差異，不同人群的病毒組也會(hui) 存在很大的差異。例如，西方國家人群的病毒組多樣性會(hui) 低於(yu) 其他國家，這些差異可能與(yu) 飲食和環境有關(guan) 。

雖然人體(ti) 內(nei) 的許多病毒都會(hui) 侵染細菌，但還有一小部分也能直接感染人體(ti) 組織中的細胞。這些病毒可能隻是少數，因為(wei) 人體(ti) 的免疫係統會(hui) 抑製它們(men) 。當時任職於(yu) 斯坦福大學的伊韋因·德·弗拉曼克（Iwijn De Vlaminck）證明，當一個(ge) 人的免疫係統麵臨(lin) 很大的挑戰——例如當一個(ge) 人因為(wei) 接受器官移植，必須服用免疫抑製藥物來避免器官排斥時，其體(ti) 內(nei) 特定類型的病毒會(hui) 急劇增加。觀察結果表明，在正常情況下，我們(men) 的免疫係統可以抑製病毒，但當人的免疫係統受到抑製時，病毒就會(hui) 肆無忌憚地繁殖。

在新冠病毒中，我們(men) 也能看到這種機會(hui) 主義(yi) 。新冠病毒的感染者（特別是重症患者）很可能會(hui) 出現並發症。最常見的是繼發性細菌性肺炎（secondary bacterial pneumonia）或菌血症（bacteremia，由血液中細菌增多導致）。潛伏在人體(ti) 內(nei) 的病毒可能被重新激活，例如人類皰疹病毒第四型（Epstein-Barr virus）和巨細胞病毒（Cytomegalovirus）。當免疫係統集中於(yu) 抵抗新冠病毒時，患者可能更容易受到其他病毒的危害。

盡管許多噬菌體(ti) 是捕食者，但它們(men) 或許能和宿主細菌一直和諧相處，不會(hui) 在細菌體(ti) 內(nei) 爆發。當一些噬菌體(ti) 感染細菌時，它們(men) 會(hui) 將其基因組整合到細菌的基因組中。盡管一些噬菌體(ti) 會(hui) 立即繁殖，殺死宿主細菌，但也有一些隻是持續存在於(yu) 宿主體(ti) 內(nei) ，就像進入了安靜的休眠狀態。

這可能是一種生存策略：當宿主細菌分裂時，需要複製自身的基因組，同時也會(hui) 複製一份噬菌體(ti) 的基因組。在這種模式下，宿主的生存決(jue) 定了噬菌體(ti) 的生存，所以噬菌體(ti) 在維持宿主存活時，也會(hui) 獲得一定的益處。我們(men) 已經很清楚這種策略為(wei) 何對噬菌體(ti) 有利，但並不確定它是否對細菌有利。不管出於(yu) 什麽(me) 原因，人體(ti) 內(nei) 的許多細菌似乎已經習(xi) 慣了和寄生的噬菌體(ti) 生活在一起。

一些不太為(wei) 人了解的病毒，一些可能是無害的，而它們(men) 幾乎存在於(yu) 每一個(ge) 人的體(ti) 內(nei) ，如crAssphage。

當時機成熟時，這些休眠的噬菌體(ti) 會(hui) 蘇醒並產(chan) 生大量子代，殺死它們(men) 的宿主細胞。有時，一些噬菌體(ti) 在離開細菌時，會(hui) 攜帶細菌的基因，這有時能使它們(men) 在感染下一個(ge) 細菌時受益。例如，我發現唾液中的噬菌體(ti) 會(hui) 攜帶幫助細菌逃避人體(ti) 免疫係統的基因。有些噬菌體(ti) 甚至攜帶幫助細菌抵抗一些抗生素的基因。噬菌體(ti) 本身不需要這樣的基因，因為(wei) 抗生素無法殺死它們(men) ，但當它們(men) 將基因提供給宿主細菌時，就可以幫助細菌存活——也就讓噬菌體(ti) 得以存活。我們(men) 經常能看到類似的基因轉移現象，例如細菌和細菌之間也能通過水平轉移的方式，傳(chuan) 播耐藥基因。

噬菌體(ti) 也可以進一步保護其宿主。銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa）作為(wei) 一種致病菌，通常會(hui) 引起肺炎並導致多種疾病。患有囊性纖維化等肺部疾病的人無法完全清除其肺部的細菌，即使服用了能殺死這種致病菌的抗生素。一些銅綠假單胞菌會(hui) 將絲(si) 狀噬菌體(ti) 整合到它們(men) 的基因組中。2019年，斯坦福大學的伊麗(li) 莎白·伯格納（Elizabeth Burgener）和保羅·博利基（Paul Bollyky）等人領導的研究小組發現，絲(si) 狀噬菌體(ti) 可以在細胞外麵形成一層保護性外層——碳水化合物和蛋白質層，幫助銅綠假單胞菌躲避抗生素的攻擊。這使得它們(men) 能在適當的地方隱藏直到抗生素在人體(ti) 內(nei) 被完全代謝後，繼續繁殖並引發感染。

有益的病毒

試圖利用生活在人體(ti) 內(nei) 的病毒來改善健康，本身並不是很新奇的想法。我們(men) 發現類似的情況已經在自然發生，當噬菌體(ti) 在人體(ti) 內(nei) 四處移動以尋找適合寄生的細菌時，其中一些會(hui) 附著在鼻子、喉嚨、胃和腸道細胞的粘膜表麵。雖然噬菌體(ti) 不能在這些細胞中複製，但它們(men) 可以埋伏在那裏，等待一個(ge) 容易入侵的宿主經過。

從(cong) 理論上講，這個(ge) 過程可以保護我們(men) 免受某些疾病的傷(shang) 害。假設你吃了被沙門氏菌（salmonella）汙染的食物，當這種細菌經過胃時，胃膜表麵上的噬菌體(ti) 會(hui) 感染細菌，並在細菌導致疾病之前殺死它們(men) 。通過這種方式，噬菌體(ti) 事實上可以作為(wei) 免疫係統的一部分，來幫助我們(men) 抵抗一些對人體(ti) 有害的細菌。目前還沒有人證實這一點，但2019年芬蘭(lan) 的一個(ge) 研究小組表明，粘附在豬和虹鱒魚黏液上的噬菌體(ti) 能存活7天，它們(men) 在這一期間能幫助這些動物抵禦一類感染它們(men) 的細菌。

人類的病毒組 我們(men) 的身體(ti) 裏充滿了來來去去以及能在人體(ti) 內(nei) 待上數年的病毒。一些病毒科如皰疹病毒科，可引起多種疾病。

一種備受關(guan) 注的噬菌體(ti) 是crAssphage，該噬菌體(ti) 由荷蘭(lan) 拉德布德研究所的巴斯·迪蒂（Bas Dutilh）在2014年發現。此後的研究表明，除了傳(chuan) 統的采獵人群，這種噬菌體(ti) 棲息在世界上絕大多數的人體(ti) 內(nei) 。傳(chuan) 播如此廣泛的病毒是十分罕見的，目前也沒有人發現它和某種疾病有關(guan) 。科學家認為(wei) 它能控製一種常見的腸道細菌——擬杆菌（Bacteroides）在人體(ti) 內(nei) 的流行。

對於(yu) 噬菌體(ti) 有可能抵抗激增的耐藥菌這一點，一些內(nei) 科醫生表現出濃厚的興(xing) 趣。一百多年前，噬菌體(ti) 就被發現了，當時的醫生們(men) 試圖用噬菌體(ti) 來治療致病菌，但沒有取得很大的成功。20世紀40年代，由於(yu) 抗生素更有效且便於(yu) 使用，在世界上大多數地區，人們(men) 用它替代了噬菌體(ti) 療法。如今，一些醫學研究人員正在對噬菌體(ti) 開展新的研究，例如洛克菲勒大學的研究人員使用一種噬菌體(ti) 酶來對抗耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）感染。

多年來，許多醫生都不敢使用噬菌體(ti) ，因為(wei) 他們(men) 不了解人類免疫係統是否會(hui) 對其過度反應，導致危及生命的炎症反應。用於(yu) 治療的噬菌體(ti) 需要利用細菌來進行培養(yang) ，如果在噬菌體(ti) 療法使用之前無法將培養(yang) 它們(men) 的細菌完全清除，後者將會(hui) 在人體(ti) 內(nei) 引起強烈的免疫反應。如今，我們(men) 有了更先進的噬菌體(ti) 提純方法，在很大程度上減輕了人們(men) 對不良反應的擔憂。真正限製噬菌體(ti) 治療傳(chuan) 染病的原因是，發現有效的病毒非常困難。多年來，研究人員一直在噬菌體(ti) 的自然棲息地仔細搜尋，試圖發現可以對抗人類致病菌的噬菌體(ti) 。目前，我們(men) 已經知道病毒大量存在於(yu) 糞便、唾液和痰液中，而一些研究者還意識到當地的汙水處理廠也可能是噬菌體(ti) 最豐(feng) 富的來源之一。

少數類似的噬菌體(ti) 已經被用於(yu) 實驗性治療。2016年，來自加利福尼亞(ya) 大學聖迭戈分校的羅伯特·斯庫利（Robert Schooley）監辦了一個(ge) 具有裏程碑意義(yi) 的案例。在這個(ge) 案例中，醫生們(men) 利用汙水和環境來源的一些噬菌體(ti) ，成功治療了該校因感染鮑曼不動杆菌（Acinetobacter baumannii）而出現多器官衰竭的湯姆·帕特森（Tom Patterson）教授。

病毒改善人類健康

隨著我們(men) 更多地了解人體(ti) 病毒組中的各種病毒所扮演的角色，或許有可能開發更多治療方法。盡管我們(men) 要花很長時間才能弄清人類的病毒組，但考慮近10年來取得的成就時，這就顯得很有必要。10年前，許多科學家認為(wei) 微生物組隻是被動分布在腸道內(nei) 的一些微小生物。但現在我們(men) 知道，盡管微生物組中有一部分的確十分穩定，但某些部分很活躍且在不斷變化。而目前看起來最活躍的部分就是病毒。

2018年，一項對捐獻的死於(yu) 阿爾茨海默病的患者腦組織的研究顯示，其大腦中皰疹病毒的含量很高。隨後在2020年5月，塔夫斯大學和麻省理工學院的研究人員在實驗室中用單純皰疹病毒（herpes simplex virus 1）感染了他們(men) 開發的類腦組織後，後者變得充滿澱粉樣斑塊，類似於(yu) 阿爾茨海默病患者大腦出現的那些破壞大腦的結構。我們(men) 驚訝地意識到，一些熟悉的病毒能發揮意想不到的關(guan) 鍵作用。

隨著研究的深入，我們(men) 或會(hui) 發現能影響人類健康的新的病毒種類，並且開發出一些通過病毒操縱微生物組、保護人體(ti) 免受疾病侵害的新方法。如果人類能夠弄清楚如何管理有害的病毒以及利用有益的病毒，我們(men) 或可以將自己變為(wei) 更強大的超級生物體(ti) 。

戴維·普賴德是加利福尼亞(ya) 大學聖迭戈分校的傳(chuan) 染病專(zhuan) 家和病理學副教授。他的實驗室專(zhuan) 注於(yu) 研究微生物群落在人類內(nei) 穩態、健康和疾病中的作用。

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