原文作者：Sigal Leviatan & Eran Segal

人體(ti) 中的常駐微生物被稱為(wei) 微生物群，代表著多樣化的微生物物種群落，包含了由數以萬(wan) 億(yi) 計的主要細菌細胞組成的複雜生態環境[1]。我們(men) 的腸道菌群是這些群落中最大和最多樣化的，與(yu) 我們(men) 身體(ti) 的細胞和係統（如免疫係統）[2]不斷地相互作用，它塑造了我們(men) 的健康狀況，也被我們(men) 的健康狀況所塑造。腸道菌群的特殊組成和多樣性與(yu) 許多健康狀況有關(guan) [3]。但是，通常不知道這種關(guan) 聯是否隻是相關(guan) 性還是因果性，或者它們(men) 是否可能導致疾病或有助於(yu) 產(chan) 生疾病。解決(jue) 這個(ge) 問題是非常具有挑戰性的，因為(wei) 在健康的個(ge) 體(ti) 和患有相關(guan) 疾病的個(ge) 體(ti) 之間，可能存在許多生理和生活方式的差異。這樣的混雜因素——與(yu) 微生物群和健康狀況相關(guan) 的變量——可能是我們(men) 觀察到的不同研究結果之間存在許多差異的原因，這些研究將腸道菌群的組成與(yu) 人類健康聯係了起來[4]。

Vujkovic-Cvijin等人[5]在《自然》上撰文，討論了這個(ge) 問題。首先，他們(men) 考慮了患有和不患有某種疾病的人之間的生理和生活方式的差異，並確定了本身可能與(yu) 腸道菌群的組成有關(guan) 的差異。這種差異會(hui) 導致健康個(ge) 體(ti) 和患病個(ge) 體(ti) 之間腸道微生物組成出現差異。如果不了解這些差異，就很容易將生活方式與(yu) 微生物群之間的相關(guan) 性和混雜性關(guan) 聯誤認為(wei) 是疾病與(yu) 微生物群組成之間的信息性因果關(guan) 聯。

接下來，作者嚐試通過一對一的方法，將患有某種特定疾病的個(ge) 體(ti) 與(yu) 在這些潛在混雜因素方麵與(yu) 他們(men) 相似的健康個(ge) 體(ti) 進行匹配[6]，來處理這些混雜因素（圖1）。比如說，將年齡、性別、體(ti) 重指數相同的人進行匹配（體(ti) 重指數會(hui) 根據身高來評估一個(ge) 人的體(ti) 重）。這種類型的匹配程序經常用於(yu) 觀察性研究中，在這些研究中，不能將個(ge) 人隨機分配成兩(liang) 組，並對兩(liang) 種不同的情況進行比較[7]。

圖1｜比較人群來評估腸道微生物和人類疾病之間的聯係。Vujkovic-Cvijin等人[5]確定了影響腸道微生物（稱為(wei) 微生物群）組成的因素，這些因素在有特定疾病和沒有特定疾病的人群中的流行程度不同。a, 例如，酒精攝入量低的個(ge) 體(ti) 比例可能在健康和患病人群之間存在差異。隨機抽樣比較個(ge) 體(ti) ，如果不考慮這個(ge) 因素，可能意味著似乎與(yu) 疾病狀態相關(guan) 的微生物群差異是由於(yu) 這個(ge) 因素產(chan) 生的。b, 作者比較了在可能影響微生物群的因素方麵相匹配的個(ge) 體(ti) 。然而，這種抽樣可能會(hui) 選擇出不能代表健康人群的個(ge) 體(ti) 。

Vujkovic-Cvijin等人報告說，性別、年齡、排便質量（糞便歸類為(wei) 固體(ti) 、正常或鬆散）、體(ti) 重指數和飲酒水平是最強的潛在混雜因素，可能會(hui) 阻礙確定疾病與(yu) 腸道菌群組成之間的真正關(guan) 聯。這是因為(wei) 這些特征與(yu) 微生物群組成和疾病狀態都有很強的關(guan) 聯。研究患有某種疾病（如2型糖尿病）的個(ge) 體(ti) 和沒有這種疾病（但可能患有其他疾病）的人之間的差異時，疾病狀態和不同腸道細菌的豐(feng) 度之間似乎有許多統計顯著性關(guan) 聯。相比之下，如果使用上述的一些混雜因素標準對患有或不患有這種疾病的個(ge) 體(ti) 進行匹配，其中許多關(guan) 聯就不再具有統計顯著性。這意味著，以前歸因於(yu) 某些疾病的一些腸道菌群變化可能來自於(yu) 與(yu) 這些混雜因素有關(guan) 的其他潛在原因。

例如，飲酒會(hui) 導致腸道菌群的變化，而患有某些疾病的人飲酒量低於(yu) 平均水平（也許是因為(wei) 他們(men) 服用的藥物）。因此，如果不能根據個(ge) 人的酒精攝入水平進行匹配，可能會(hui) 得出一個(ge) 誤導性的結論，即與(yu) 疾病相關(guan) 的微生物群變化可歸因於(yu) 疾病本身，而不是低於(yu) 平均水平的酒精攝入量。

Vujkovic-Cvijin及其同事的方法可能有一個(ge) 問題，那就是他們(men) 提出的一些混雜因素可能與(yu) 疾病症狀有關(guan) ，而不是和生活方式的選擇有關(guan) ；在這種情況下，這些混雜類別中的人可能已經生病，但未被診斷出來，或者即將會(hui) 發病。在這種情況下，與(yu) 健康人進行匹配實際上可能會(hui) 帶來偏差[8]。例如，在研究酒精性肝病時，根據人們(men) 的酒精攝入水平進行匹配是沒有意義(yi) 的。此外，即使潛在的混雜因素與(yu) 疾病的定義(yi) 症狀無關(guan) ，或者與(yu) 疾病的症狀非唯一匹配，但如果匹配混雜因素意味著最終的匹配組不能代表健康個(ge) 體(ti) ，那麽(me) 仍然應該引起關(guan) 注。例如，將患有肺癌的人與(yu) 未患肺癌的人進行匹配——重度吸煙的年份相同，將不能提供一個(ge) 真正健康的對照組。

考慮到這一點，不應該根據排便質量對炎症性腸病患者和健康個(ge) 體(ti) 進行匹配，也不應該根據血液中糖蛋白HbA1C的水平對患有2型糖尿病的人與(yu) 健康個(ge) 體(ti) 進行匹配；HbA1C提供了一種評估長期血糖水平過高的方法（作者沒有這樣做）。研究人員還應該對根據體(ti) 重指數將患有2型糖尿病的人與(yu) 健康個(ge) 體(ti) 進行匹配持懷疑態度。

為(wei) 了解決(jue) 這個(ge) 問題，作者使用一個(ge) 較小的隊列重複了他們(men) 的分析，其中健康組中沒有一個(ge) 人自述患有任何類型的疾病（以前對健康人的定義(yi) 標準隻是那些沒有自述患有特定疾病的人）。他們(men) 發現疾病狀態與(yu) 生理和生活方式差異之間有類似的關(guan) 聯，盡管這些關(guan) 聯現在在統計學上不如原來的分析中顯著，或者不再顯著。遺憾的是，去除任何自述患有疾病的個(ge) 體(ti) ，並不排除將疾病隊列中的人與(yu) 對照組個(ge) 體(ti) 進行匹配，後者可能仍未被診斷出來，或者其疾病狀態可能處於(yu) 中間模糊狀態；例如，如果將患有糖尿病的人與(yu) 糖尿病前期的人進行匹配，就可能發生這種情況。這個(ge) 問題的範圍超出了本研究的範圍，但是向所有醫學研究提出了一個(ge) 關(guan) 鍵問題：什麽(me) 構成健康的隊列？

最後，值得謹記的是，確定腸道菌群組成與(yu) 人類健康之間的潛在混雜因素並不意味著這些因素是不相關(guan) 的。在確實存在關(guan) 係的情況下，也不意味著缺乏因果關(guan) 係。例如，如果飲酒導致微生物群發生變化，進而導致2型糖尿病的發生，那麽(me) 微生物群和疾病之間存在因果關(guan) 係；但在匹配個(ge) 體(ti) 的飲酒水平後，就看不到這種關(guan) 係了。如果炎症性腸病導致的微生物群變化引起腹瀉，並且個(ge) 體(ti) 在排便質量上進行匹配，那麽(me) 也會(hui) 出現這樣的情況。因此，Vujkovic-Cvijin及其同事的結果並不排除微生物群具有因果效應。

微生物群與(yu) 人類疾病之間的因果關(guan) 係問題是這一領域的核心課題。這些發現必將在未來幾年繼續促進該領域的研究，而Vujkovic-Cvijin等人進一步推動了我們(men) 對於(yu) 這個(ge) 問題的思考。

參考文獻:

1. Sender, R., Fuchs, S. & Milo, R. Cell 164, 337–340 (2016).

2. DeSalle, R. & Perkins, S. L. Welcome to the Microbiome (Yale Univ. Press, 2015).

3. Honda, K. & Littman, D. R. Nature 535, 75–84 (2016).

4. Clemente, J. C., Ursell, L. K., Parfrey, L. W. & Knight, R. Cell 148, 1258–1270 (2012).

5. Vujkovic-Cvijin, I. et al. Nature 587, 448–454 (2020).

6. Schlesselman, J. J. Case-Control Studies: Design, Conduct, Analysis (Oxford Univ. Press, 1982).

7. Rose, S. & van der Laan, M. J. Int. J. Biosestat. 5, 1 (2009).

8. Costanza, M. C. Prevent. Med. 24, 425–433 (1995).

原文以Identifying gut microbes that affect human health為(wei) 標題發表在 2020年11月4日的《自然》新聞與(yu) 觀點上

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doi: 10.1038/d41586-020-03069-8

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