1921年，德國著名醫學家、諾貝爾獎獲得者瓦爾堡（Otto Warburg）觀察到，雖然癌細胞的生長非常迅速，但它們(men) 從(cong) 葡萄糖中獲取能量的方式卻奇怪的低效，它們(men) 不像普通細胞那樣用氧氣來“燃燒”葡萄糖，而是像酵母一樣讓葡萄糖發酵。這個(ge) 不依賴氧氣的過程發生得很快，但葡萄糖中的大部分能量卻無法得到充分利用。

圖片 瓦爾堡（Otto Warburg）。| 圖片來源：Wikipedia

這個(ge) 生物化學領域中的現象被稱為(wei) 瓦爾堡效應。為(wei) 什麽(me) 大量消耗葡萄糖的癌細胞卻不能高效產(chan) 能？這個(ge) 問題讓瓦爾堡感到疑惑，也困擾了後來100年間的許多科學家。

現在，一項新的研究或許終於(yu) 為(wei) 這個(ge) 謎題找到了最佳解答。由美國的紀念斯隆-凱特癌症中心（MSK）的免疫學家李銘（Ming Li）教授所領導的一個(ge) 研究小組，在進行了大量基因和生化實驗後，為(wei) 這個(ge) 問題提供了一個(ge) 新的答案。研究結果發表在了1月21日的《科學》雜誌上。

圖片 免疫學家李銘（Ming Li）。| 圖片來源：MSK

瓦爾堡效應的發現讓科學家知道，癌細胞是以一種獨特的方式在代謝營養(yang) 物質的。然而100年過去了，他們(men) 仍不明白其中的原因。在這100年間，科學家提出過各種各樣的假說來試圖解釋這種效應。所有的這些假說最終都沒能經受住時間的考驗，比如有人提出，癌細胞含有具有缺陷的線粒體(ti) ，當有細胞的“能量工廠”之稱的線粒體(ti) 存在缺陷，就可能導致無法進行可控的葡萄糖“燃燒”。然而這種說法在後來被證實是不正確的，癌細胞有著運作正常的線粒體(ti) 。

在2016年的一項研究中，同樣來自MSK的研究人員提出了一個(ge) 新的觀點，他們(men) 認為(wei) 正常細胞在沒有適當的生長信號的情況下，是不會(hui) 代謝營養(yang) 物質的；而癌症細胞卻能自主代謝營養(yang) 物質。由此看來，新陳代謝類型的改變，可能是癌細胞之所以能迅速生長和繁殖的關(guan) 鍵。

在新研究中，李銘教授和他的團隊發現，瓦爾堡代謝與(yu) 細胞中的一種酶的活性有關(guan) ，這種酶名為(wei) 磷酸肌醇3-激酶（PI3K）。在此之前，沒有人意識到這二者之間的這種關(guan) 聯。

圖片 磷酸肌醇3-激酶（PI3K）。| 圖片來源：Wikipedia

PI3K是一種關(guan) 鍵的信號分子（指用來在細胞間和細胞內(nei) 傳(chuan) 遞信息的分子）。李銘教授在一個(ge) 采訪中介紹說：“它幾乎發揮著像細胞代謝的總司令一樣的作用。細胞中的大多數需要消耗大量能量的細胞事件，比如細胞分裂，都隻有在PI3K發出信號後才發生。”

他們(men) 發現，隨著細胞從(cong) 正常代謝類型轉向瓦爾堡代謝，PI3K的活性會(hui) 增加，而這反過來讓細胞仿佛接收到了更強的分裂指令，這就仿佛是給下達指令的總司令配備了一個(ge) 擴音器。

為(wei) 了深入研究這一效應，研究人員沒有直接使用癌細胞來進行試驗，而是轉向另一種同樣依賴於(yu) 瓦爾堡代謝類型為(wei) 活動供能的快速生長細胞——免疫細胞。

當免疫係統察覺到感染的存在時，一種T細胞也會(hui) 從(cong) 典型的使用氧氣來燃燒的新陳代謝形式，轉變為(wei) 瓦爾堡代謝。他們(men) 發現，開啟了這種關(guan) 鍵的代謝轉變的，是一種被稱為(wei) 乳酸脫氫酶A (LDHA）的代謝酶，這種酶能對PI3K的信號作出響應。反過來，LDHA會(hui) 受到細胞內(nei) 的PI3K的活性的調節。

出現這種代謝形式上的轉變之後，葡萄糖就隻能得到部分分解；而細胞中的能量分子——ATP，則在胞質溶膠中迅速生成。像其他激酶一樣，PI3K也需要依賴ATP來完成它的工作。由於(yu) ATP是通過瓦爾堡代謝所生成的產(chan) 物，因此在瓦爾堡代謝和PI3K活性之間，就建立起了一個(ge) 正反饋循環，這個(ge) 循環維持著PI3K的活性，從(cong) 而保證了細胞的正常分裂。（相比之下，當細胞利用的是普通代謝方式分解葡萄糖時，被部分分解的葡萄糖分子會(hui) 被輸送到線粒體(ti) ，在那裏進行進一步分解，延遲了ATP的產(chan) 生。）

為(wei) 什麽(me) 被激活的免疫細胞會(hui) 優(you) 先采取這種代謝形式呢？李教授猜測，這可能與(yu) 細胞需要快速產(chan) 生ATP來加快細胞分裂並增強對感染的抵抗有關(guan) 。這個(ge) 正反饋循環能確保一旦啟動了這個(ge) 過程，它就能持續到感染被完全根除。

在實驗中，研究人員在缺乏LDHA的小鼠體(ti) 內(nei) ，發現T細胞無法維持細胞內(nei) 的PI3K活性，因此不能有效地抵抗感染，由於(yu) PI3K的活性水平不能得到確保，所以T細胞不能正常分裂。這意味著這種LDHA以某種方式控製著細胞的信號分子PI3K。

一直以來，生物化學家普遍認為(wei) ，新陳代謝是支持細胞生長和增殖的次要因素，這表示是生長因子信號驅動了新陳代謝，而新陳代謝支持細胞的生長和增殖。但新研究所觀察到的是，像LDHA這樣的代謝酶能夠通過PI3K對生長因子信號產(chan) 生影響，這意味著這個(ge) 被普遍接受的觀點可能需要修正。

雖然新研究是在免疫細胞上進行的，但李銘教授指出，免疫細胞與(yu) 癌細胞有著許多明顯的共通之處：“在癌細胞的框架下，PI3K是一種非常非常關(guan) 鍵的激酶。它是給癌細胞分裂發送生長信號的物質，也是癌症中最活躍的信號途徑之一。”

與(yu) 免疫細胞一樣，癌細胞也可能利用瓦爾堡代謝來維持這一信號通路的活性，從(cong) 而確保其持續的生長和分裂。這一結果增加了一種有趣的可能性，即未來，醫生或許可以通過阻斷LDHA的活性，來抑製癌症的生長。

參考鏈接：

https://www.mskcc.org/news/sloan-kettering-institute-scientists-solve-100-year-old-mystery-about

https://science.sciencemag.org/content/371/6527/405

https://www.mskcc.org/news/license-build-new-theory-cancer-puts-metabolism-center


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