《工作細胞》動漫展現了人體(ti) 內(nei) 約 37 兆 2 千億(yi) 個(ge) 細胞的工作場景。在作品中，部分細胞遺傳(chuan) 基因發生異常，致使細胞無限增殖並侵入周圍正常的細胞，形成了癌細胞。

經常能聽到人們(men) 感歎，癌症為(wei) 什麽(me) 這麽(me) 難以治愈？為(wei) 什麽(me) 看似治好了又會(hui) 再次複發？耐藥性是怎麽(me) 產(chan) 生的？

原來，癌細胞是擅於(yu) 偽(wei) 裝的高手，他們(men) 甚至會(hui) 通過“冬眠”來逃過化療，躲在陰暗處按兵不動，一旦找準時機便死灰複燃。

發現：細胞如熊一般“冬眠”直到“春天”醒來

近日，一項發表在學術期刊《細胞》雜誌上的新研究顯示：當受到威脅時，所有癌細胞都有能力轉變成一種“保護狀態”，加拿大瑪格麗(li) 特公主癌症中心的科學家 Catherine O'Brien 博士及其團隊把這種“保護狀態”稱之為(wei) “冬眠”。

在這種狀態下，細胞會(hui) 嚐試休眠，不去攝入任何養(yang) 分，直到化療的警報解除，象征著身體(ti) 狀態良好的“春天”到來的時候，它們(men) 再一舉(ju) 大肆增殖，卷土重來。

圖 | 加拿大瑪格麗(li) 特公主癌症中心的科學家 Catherine O'Brien 博士

這一發現還要追溯到 2018 年，當時 O'Brien 博士參與(yu) 了一場學術報告，報告內(nei) 容涉及小鼠的胚胎發育。與(yu) 人類不同的是，小鼠還保留著一種名為(wei) “滯育”的奇特生殖能力。在這種能力下，胚胎可以在嚴(yan) 寒、高溫或者是缺乏食物的情況中暫停發育，等到環境好轉後，再繼續妊娠。事實上，100 多種哺乳動物都還擁有這項能力。

受這種古老的進化生存機製的啟發，經過研究 O'Brien 發現，與(yu) 之相似，癌細胞在繁殖和發展過程中遇到威脅，也會(hui) 嚐試進入到相同的暫緩狀態。處在這種狀態時，癌細胞會(hui) 緩慢分裂，以爭(zheng) 取在化療或其他靶向藥物造成的惡劣環境中生存。“腫瘤就像一個(ge) 完整的有機體(ti) ，能夠進入一個(ge) 緩慢分裂的狀態，保存能量以幫助它生存”。O'Brien 描述道。

瑪格麗(li) 特公主癌症中心高級科學家 Aaron Schimmer 博士指出，這項研究表明癌細胞可以像“熊”一樣進行冬眠。他補充稱，以往我們(men) 並不清楚癌細胞這一特性，通過這項研究我們(men) 清楚了如何瞄準這些“睡著的熊”，並促使我們(men) 進一步思考如何做才能讓它們(men) 不會(hui) “冬眠”。

認知：DTP 是導致治療失敗和腫瘤複發的重要因素

為(wei) 更好地探求癌細胞類似“冬眠”的行為(wei) ，研究人員將人類結腸癌細胞取出，放在實驗室的培養(yang) 皿中對其運用化療藥物“追殺”。他們(men) 發現，在用藥之後，所有癌細胞就像被“定”住一般，進入了一種緩慢的分裂狀態，在這種狀態下癌細胞停止擴張，代謝能力大大降低，幾乎不需要營養(yang) 就可以存活。

隻要化療藥物留在培養(yang) 皿中，癌細胞就會(hui) 一直保持這種狀態。結合測序結果的分析顯示，能夠進入類似滯育狀態的癌細胞並非隻是具有特定基因表達特性的一小群細胞，而是所有癌細胞。他們(men) 所展示的基因表達譜，竟然和滯育小鼠胚胎有著高度的相似性。

圖 | 在藥物作用下，癌細胞可以進入一種類似滯育的緩慢生長狀態

從(cong) 另一項關(guan) 於(yu) 原發癌細胞擴散到骨組織階段的研究表明，癌細胞在適應新的骨髓微環境後，能夠逃避免疫係統監視，生存並長期（可長達數十年）駐留微環境處於(yu) 休眠狀態。而等到癌細胞被激活的時候，會(hui) 從(cong) 休眠狀態進入增殖狀態，在局部組織形成微轉移。

癌細胞的這種休眠是一個(ge) 過程，細胞進入可逆的細胞周期停止，稱為(wei) 靜止。靜止對於(yu) 癌細胞獲得額外的突變、在新的環境中生存並引發轉移、對癌症治療產(chan) 生耐藥性以及逃避免疫破壞是必不可少的。

這種靜止狀態也被稱為(wei) “可逆的藥物耐受持久性（DTP）狀態”，癌細胞借此“蒙混過關(guan) ”，達到逃避化療和靶向藥物治療的目的。實驗者們(men) 通過將細胞條形碼和數學模型放在患者的結直腸癌模型中，識別在化療反應中的 DTP。

條形碼分析顯示，進入 DTP 狀態、並在停止治療後複發的腫瘤並未失去克隆的複雜性。實驗可知，DTP 是導致治療失敗和腫瘤複發的重要因素。

DTP 在功能上與(yu) 滯育過程有著較為(wei) 顯著的相似性，同樣是由不利的環境條件觸發的胚胎發育暫停的可逆狀態。如果能夠利用癌細胞的這一發育保守機製，嚐試驅動 DTP 狀態，就可以找到治愈癌症的新的方法。

結論：抑製自噬，尋找新的治療機會

圖 | O'Brien 博士進行實驗

上文我們(men) 提到，癌細胞的休眠狀態對於(yu) 其獲得額外的突變、在新的環境中生存並引發轉移、對癌症治療產(chan) 生耐藥性以及逃避免疫破壞至關(guan) 重要，這一休眠過程被稱為(wei) DTP，是負責原發性腫瘤進展和轉移複發的關(guan) 鍵環節。

既然了解了 DTP 這種機製，下一步就要針對這種機製，想辦法喚醒“冬眠”的癌細胞，在使其對人體(ti) 不產(chan) 生危害的基礎上增強它們(men) 對於(yu) 化療藥物的敏感度。

O'Brien 通過實驗發現，與(yu) 胚胎相似，處於(yu) 緩慢分裂狀態下的癌細胞會(hui) 激活一種可以“自噬”的細胞，進行自我吞噬。在這個(ge) 過程中，細胞“吞噬”或破壞自己的蛋白質及其他細胞成分，以便在缺乏營養(yang) 素的情況下生存。因此，O'Brien 測試了一種能夠抑製自噬的小分子，發現沒了自噬的保護，化療藥物輕而易舉(ju) 就殺死了癌細胞。

“這為(wei) 我們(men) 治愈癌症提供了新的機會(hui) ，” O'Brien 博士認為(wei) ，這種新的治療方法要針對處於(yu) 緩慢循環、易受攻擊狀態下的癌細胞，在它們(men) 獲得耐藥性的基因突變之前，把它們(men) 本身作為(wei) 靶點。概括整個(ge) 治療過程，可以總結為(wei) 以下三個(ge) 步驟：

1. 保持癌細胞處於無害的休眠狀態
2. 重新激活休眠細胞以增加其對抗增殖藥物的敏感性
3. 根除休眠癌細胞

對於(yu) 這三種策略目前還在繼續研究，相信在不遠的將來，癌症將不再是一個(ge) 不可攻破的難題。



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