醫藥科普：藥物中的惰性成分有什麽作用？

圖片來源：Pixabay
賦形劑（excipient）指藥物中發揮塑形、防腐、染色等功能的成分，它們應當是對人無害、且不影響藥效的。但是Science近期發表的一項研究指出，目前被廣泛使用的賦形劑中有許多種能夠與生物靶點相互作用，可能會產生生理上相關的影響。
一係列包括計算機預測、生物試驗和活體動物研究在內的最新檢測揭示了以下現象：盡管大部分藥物非活性成分確實是惰性的，但其中許多能夠與生物靶點相互作用，可能會產生生理上相關的影響。該研究於7月23日發表在《科學》雜誌上。
“我認為這真是一項傑作。”Mady Horning說道，她是哥倫比亞大學的流行病學家，本人沒有參與這項研究。“我們在這一領域的數據總體上相當匱乏，這項成果是一次重要飛躍，提供了識別值得關注的成分（賦形劑）的策略。”她補充說。然而，需要強調的是，“這些還是值得關注的候選成分，而不是肯定值得關注的成分，這點非常重要。”


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藥物的效用往往不僅取決於藥物中包含的活性成分，也取決於配製方式，約翰·霍普金斯大學（Johns Hopkins University）的藥理學家Thomas Hartung解釋說。藥物中的非活性成分可以穩定藥物，防治汙染，控製藥物代謝，者改良藥物口味，或幫助識別。但是，Hartung繼續講道，對於這些物質，我們處在“毒理學上的無知”狀態，部分是因為它們絕大程度上被認為是安全的，還因為篩選這些成分是個“巨大的負擔”，成本也很高。
這一新研究是科學界和業界合作的成果，部分基金來自美國食品藥品監督管理局（FDA），為探索這個“沉默領域”邁出了重要一步。Hartung說：“在許多無辜的物質中可能潛藏著我們要留意的害群之馬。”
片劑或者注射型藥物中的賦形劑被認為安全無害，因為它們要麽屬食品類，比如糖和澱粉，要麽已經通過檢測，排除了劇烈毒性，但是，這樣的檢測“可能會掩蓋許多罪惡。”來自加州大學舊金山分校（University of California, San Francisco）的藥物化學家Brian Shoichet講道，他是該研究的合作者之一。


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舉例來說，按建議使用劑量，一種賦形劑可能是無毒無害的；但如果患者一次吃了好幾種包含同一物質的藥物，或者每天服用藥物並堅持多年，賦形劑的劑量可能會達到事先沒有預期到的水平，本研究的另一合作者，來自諾華製藥的Lazlo Urban解釋說。
為了研究賦形劑潛在的生物活性，團隊首先用計算機預測了639種賦形劑（皆選自FDA的非活性成分列表）和3117種已得到充分描述的靶蛋白之間的相互作用方式，這些靶蛋白擁有已知的天然配體，其中一些還具有已知的藥物相互作用。
在論文報告的兩萬多種可能的相互作用中，團隊根據賦形劑與蛋白天然配體的相似度，優先列出了69種用於體外生物相互作用實驗的賦形劑。實驗識別出19種至少與一個靶點相互作用的賦形劑。在一項平行實驗中，團隊篩選出73種最常用的賦形劑，對上28種最常用於評估藥物安全性的靶蛋白，發現其中32種賦形劑對至少一個靶點表現出活性。這兩項試驗中識別出的賦形劑有許多重合，最終總共確認38種具有體外生物活性的成分。
接下來，團隊選擇了其中7種深入研究。他們使用動物實驗結果和現有已發表論文中的數據，來確認每一種賦形劑的藥代動力學。其中5種物質，當遵照臨床相關劑量給藥時，它們在血液中的濃度不會達到生理性相關水平（即濃度高到足以結合靶點，產生明顯的活性）。Shoichet解釋說：“它們要麽被困在腸道裏，要麽很快就被代謝掉。”但其他兩種物質卻能達到生理性相關濃度。
這其中一個是硫柳汞（thimerosal），一種含汞化合物，作為抗菌成分，常用於防止多劑量疫苗的細菌汙染；另一個是氯化十六烷基吡啶（cetylpyridinium chloride），一種防腐劑，用在一些漱口水、牙膏和口氣清新劑中。前者作為含汞化合物，幾十年來在美國一直備受爭議，為預防起見，已經不再添加入兒童疫苗中，但仍存在於多劑量成人流感疫苗中（單劑量疫苗不含此成分）。
盡管科學支持深入調查該研究中識別出的物質，但是目前仍不明確FDA將對其分類或用途采取怎樣的行動。《科學家》雜誌向FDA發送了意見征詢郵件，一位FDA代表在回複中作出了下列陳述：“FDA評論這一研究還為時過早……通常，FDA不會評論具體的研究，而是將它們視為證據的一部分進行評估，以便進一步理解某一特定議題，使其協助我們完成保護公共健康的使命。”
Urban說，令人感到安心的是“我們檢測的許多賦形劑都在試驗中表現出陰性結果。”至於那些確實表現出相關活性的情況，可以選擇“替換”或者“減少使用劑量”。諾華正在朝這個方向開展進一步研究，“我們非常重視患者的生命安全，我們希望……其他的（製藥商）也能跟隨我們的腳步。”
Hornig說，這篇論文除了為此類研究“打下基礎”，其提供的成分識別策略不僅僅可用於藥物，也能用於食品和化妝品產業。“這強調了我們長期以來一直的呼籲，要留心我們送入自己體內的各種東西。”
撰文：Ruth Williams
翻譯：阿金
審校：戚譯引
引進來源：the Scientist
引進鏈接：https://www.the-scientist.com/news-opinion/activities-discovered-for-some-inactive-drug-ingredients-67764
本文來自：環球科學



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