不知道大家見沒見過這種人，吃著碗裏的看著鍋裏的，哪怕自己吃不下，也要把菜都夾到自己碗裏，不讓別人吃。

癌細胞也是這樣，葡萄糖攝取得很多，卻不好好利用，大多都拿去進行供能效率很低的糖酵解去了。按產(chan) 生ATP的量來算，利用率不到1/10。癌細胞這麽(me) 貪，其實是有它的目的的。

不久前，研究發現，癌細胞的大肆搶糖會(hui) 讓腫瘤中的免疫細胞沒糖吃，其中起調節作用的Treg細胞會(hui) 轉向利用乳酸，導致Treg細胞的免疫抑製作用增強[1]。腫瘤中的免疫細胞缺糖還會(hui) 影響免疫檢查點抑製劑的療效[2]。

人體(ti) 細胞的呼吸方式有兩(liang) 種——有氧呼吸和無氧呼吸（也稱糖酵解）。

有氧呼吸是一種高效的呼吸方式，葡萄糖被完全氧化分解成二氧化碳和水，1分子葡萄糖大約能產(chan) 生30餘(yu) 個(ge) ATP。而糖酵解的效率就低多了，葡萄糖隻能部分分解成乳酸，一分子葡萄糖隻能產(chan) 生2個(ge) ATP。

正常情況下，大多數組織細胞中進行的都是高效的有氧呼吸，糖酵解隻在氧供應跟不上時起到應急的作用。比如劇烈運動時，肌肉組織的能量需求激增，氧供應跟不上，隻能通過糖酵解來供應能量，而糖酵解產(chan) 生的乳酸也是我們(men) 劇烈運動後肌肉酸痛的罪魁禍首。

不過，癌細胞是個(ge) 例外。1924年，德國生理學家Otto Warburg發現，即使在有充足氧氣的條件下，癌細胞也偏好使用低效的糖酵解產(chan) 生能量[3]，這一現象也被後人稱為(wei) Warburg效應。

Otto Warburg

癌細胞代謝旺盛，能量需求很高，為(wei) 何要放著高效的有氧呼吸不用，偏偏選擇了效率很低的糖酵解？

其實Warburg效應對癌細胞的好處不少，研究已經證實，糖酵解產(chan) 生的乳酸可以讓巨噬細胞向促進癌症的M2表型轉變[4]，還對腫瘤的生長和轉移有好處[5]。

對於(yu) 抗腫瘤免疫中最重要的T細胞，Warburg效應又會(hui) 產(chan) 生哪些影響呢？

Treg細胞是一種抑製作用的T細胞，在腫瘤中常被癌細胞利用來抑製抗癌免疫。UPMC希爾曼癌症中心的Greg Delgoffe團隊發現，腫瘤中的Treg細胞與(yu) 正常組織裏的Treg細胞不大一樣，葡萄糖的攝取量顯著低於(yu) 正常組織裏的Treg細胞。

Treg細胞攝取葡萄糖的多少，會(hui) 不會(hui) 對它的功能產(chan) 生影響？果然，研究人員發現，攝取葡萄糖較多的Treg細胞，免疫抑製作用較弱，而攝取葡萄球較少的Treg細胞有很強的免疫抑製作用。

進一步的研究發現，攝取葡萄糖較少的Treg細胞，主要利用乳酸產(chan) 生能量，而乳酸正是癌細胞糖酵解的產(chan) 物。此外，乳酸也是腫瘤相關(guan) Treg細胞維持免疫抑製狀態所必需的，如果把抑製腫瘤相關(guan) Treg細胞攝取乳酸的能力，免疫抑製作用就大幅下降了。

缺乏乳酸攝取能力的Treg（紅色），腫瘤中的免疫抑製能力顯著低於(yu) 正常的Treg（黑色）

Warburg效應對腫瘤免疫有這麽(me) 多影響，對免疫治療會(hui) 不會(hui) 也有影響？

紀念斯隆凱瑟琳癌症中心的研究人員，在分析接受CTLA-4抗體(ti) ipilimumab治療的黑色素瘤患者的腫瘤RNA測序數據時發現，CTLA-4抗體(ti) 的治療，部分緩解了腫瘤中免疫細胞缺糖的狀況。

接下來，研究人員通過基因敲出降低了一種乳腺癌細胞的糖酵解能力，將其植入小鼠，再用CTLA-4抗體(ti) 治療。結果顯示，CTLA-4抗體(ti) 對低糖酵解腫瘤的治療效果明顯優(you) 於(yu) 高糖酵解腫瘤。而且治療後，低糖酵解腫瘤可以形成長期的免疫記憶，高糖酵解腫瘤則不行。

抑製腫瘤糖酵解與(yu) CTLA-4抗體(ti) 可產(chan) 生協同作用

進一步研究顯示，低糖酵解腫瘤在CTLA-4抗體(ti) 治療後，Treg細胞出現了很大的變化，IFN-γ和TNF-α的表達水平大幅增加，免疫抑製作用大幅降低。

抑製癌細胞的糖酵解大大增強了CTLA-4抗體(ti) 的治療效果。

抑製腫瘤的糖酵解，幫腫瘤裏的免疫細胞搶糖吃，或許能成為(wei) 一種新的免疫治療方法。

參考文獻：

[1]. Watson M L J,Vignali P D A, Mullett S J, et al. Metabolic support of tumour-infiltratingregulatory T cells by lactic acid[J]. Nature, 2021: 1-7.

[2]. Zappasodi R,Serganova I, Cohen I J, et al. CTLA-4 blockade drives loss of T reg stabilityin glycolysis-low tumours[J]. Nature, 2021: 1-9.

[3]. DeBerardinis RJ, Chandel N S. We need to talk about the Warburg effect[J]. Nature metabolism,2020, 2(2): 127-129.

[4]. Zhang D, Tang Z,Huang H, et al. Metabolic regulation of gene expression by histonelactylation[J]. Nature, 2019, 574(7779): 575-580.

[5]. Xu K, Yin N,Peng M, et al. Glycolysis fuels phosphoinositide 3-kinase signaling to bolsterT cell immunity[J]. Science, 2021, 371(6527): 405-410.



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