科學研究：在人類活細胞中存在罕見四螺旋DNA


四螺旋DNA。圖片來源：倫敦帝國理工學院
新型探針讓科學家們觀察到四鏈DNA在人類活細胞中是如何與其他分子相互作用的，從而揭示它在細胞過程中的作用。
DNA通常由兩條鏈相互纏繞，形成經典的雙螺旋狀。盡管DNA也可以在試管中形成一些更奇特的形狀，但是這些形狀在真正的活細胞中比較罕見。
然而最近，科學家發現被稱作G-四鏈體（G-quadruplex）的四鏈DNA在人類活細胞中自然形成。在最近發表在《自然·通訊》（Nature Communications）的一項研究中，由倫敦帝國理工學院（下文簡稱“帝國理工”）科學家帶領的團隊製造出一種新的探針，利用它可以看到G-四鏈體是如何在活細胞中與其他分子相互作用的。
G-四鏈體在癌細胞中的濃度較高，因此被認為在疾病中起到了一定作用。這些探針解釋了G-四鏈體是如何被某些蛋白質“解開”的，還可以幫助識別與G-四鏈體結合的分子，從而找到能夠幹擾G-四鏈體活性的潛在新藥物靶點。
這項研究的主要作者之一，來自帝國理工化學係的Ben Lewis說：“DNA形狀的不同會給它所參與的過程——例如讀取、複製、或表達基因信息，產生巨大的影響。”
“有證據表明，G-四鏈體在很多對生命至關重要的過程和一係列疾病中起到了重要的作用，但證明這些還缺少了一環，那就是直接在活細胞中對G-四鏈體結構進行成像。”
G-四鏈體在活細胞中比較罕見，這意味著使用常規儀器很難對類似分子進行精確探測。Ben Lewis這樣形容他們麵臨的問題之困難——“這就像在幹草堆裏找一根針，但是這根針也是用幹草做的”。
為了解決這個問題，帝國理工化學係的Vilar和Kuimova團隊的研究人員與英國醫學研究理事會倫敦醫學科學院的Vannier團隊合作，共同研究解決方法。


被新探針染色的活細胞中細胞核DNA的熒光壽命成像顯微圖。圖中的顏色表明熒光壽命在9納秒（紅色）和13納秒（藍色）之間。圖片來源：倫敦帝國理工學院
他們使用了一種名為DAOTA-M2的化學探針，這種探針會在G-四鏈體存在時發出熒光，不過研究人員並不監測熒光的亮度，而是監測熒光持續的時間。這種熒光信號不取決於探針或G-四鏈體的濃度，也就是說它可以用於清晰地可視化G-四鏈體這類罕見的分子。
同樣來自帝國理工化學係的Marina Kuimova博士說：“利用這種更精確的探測方法，我們可以解決很多曾經阻礙開發探測這種DNA結構的可靠探針的困難。”
該團隊利用這種探針研究G-四鏈體和兩種解旋酶蛋白的相互作用，解旋酶是一種“解開”DNA結構的分子。實驗表明，如果將解旋酶蛋白移除，則會有更多G-四鏈體存在，這表明解旋酶在解旋並分解G-四鏈體結構的過程起到了重要作用。
英國醫學研究理事會倫敦醫學科學院和帝國理工臨床科學研究院（的Jean-Baptiste Vannier博士說：“從前我們必須通過觀察間接的特征去了解這些解旋酶的作用，但現在我們可以在活細胞中直接觀察了。”
除此之外，他們還研究了在活細胞中其他分子與G-四鏈體的相互作用。如果一個分子進入細胞並與這種DNA結構結合，它就會取代DAOTA-M2探針的位置並縮短其壽命，即熒光持續的時間。


圖片來源：Pixabay
借助這種熒光探針，可以研究在活細胞核內的分子相互作用，也可以更好地了解其他分子，比如無熒光、在顯微鏡下無法觀察的分子。
帝國理工化學係的Ramon Vilar教授解釋說：“現在很多研究人員都對於G-四鏈體結合分子非常感興趣，因為這些分子有望成為針對癌症等一些疾病的藥物。而我們的成像方法可以幫助進一步推進對這些潛在新藥物的理解。”
這項研究的另一位主要作者、帝國理工化學係的Peter Summers說：“這個項目是一個讓化學、生物和物理領域的工作者一起合作的絕佳機會，正是因為這三個領域的專家們緊密合作才讓這項研究順利完成。”
現在，這三組的研究人員打算將這項研究進行下去，接下來他們想改善探針的一些性能，並探索新的生物學問題，以及進一步解釋更多G-四鏈體在我們人類細胞中的作用。這項研究由帝國理工學院前沿研究卓越基金資助。
作者：Hayley Dunning
翻譯：雷蘭昕
審校：巢栩嘉
引進來源：倫敦帝國理工學院
引進鏈接：https://phys.org/news/2021-01-rare-quadruple-helix-dna-human-cells.html


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