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科學研究：對抗淋巴瘤的全新利器
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科學研究：對抗淋巴瘤的全新利器
在B細胞濾泡的基質細胞網絡（淡藍色）中，抗- CXCR5 CAR-T細胞（綠色）攻擊淋巴瘤細胞（品紅染色）。來源：AG Höpken / Rehm, MDC
MDC的研究人員開發出一種用於CAR-T細胞療法的新方法。相關研究發表在《自然·通訊》（Nature Communications），結果表明新方法非常有效，尤其適用於治療濾泡性淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病（成人最常見的血液癌症類型）。
身體的免疫係統通常不能識別出危險的癌細胞。為了糾正這種偶發的致命錯誤，聰明的研究人員有了新想法：先取出癌症患者的一部分免疫細胞，然後在實驗室“升級”它們，使它們能識別惡性腫瘤細胞特定的表麵蛋白。研究人員隨後擴增這些免疫細胞，再將其回輸到患者的血液——免疫細胞於是踏上新旅程，發現並靶向攻擊全身上下所有的癌細胞。
事實上，基於這一想法的首創療法已經被證實有效：2018年起，所謂CAR T細胞療法就已在歐洲使用，尤其適用於傳統癌症療法無效的B細胞淋巴瘤患者。
圖片來源：Pixabay
T細胞如同免疫係統的武裝警察。CAR是“chimeric antigen receptor”的縮寫，意為嵌合抗原受體——全新的、實驗室設計的“特別天線”裝配給細胞警察，專門用於靶向癌細胞的表麵蛋白。得益於這種“天線”，少量的T細胞能圍剿一大群的癌細胞，以少勝多。理想的狀況下，CAR-T細胞能在體內巡邏達數周或數月，乃至數年，從而防止腫瘤複發。
此前，研究人員最先發現CAR-T細胞的受體能識別CD19蛋白——B細胞（一種免疫細胞）的表麵蛋白。但是CAR-T細胞療法並非對所有患者都有效。德國亥姆霍茲聯合會Max Delbrueck分子醫學中心（Max Delbrueck Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association，MDC）自身免疫與癌症實驗室微環境調控研究領頭人Uta Hoepken博士領導的團隊為CAR-T細胞療法帶來轉機，在實驗室提高T細胞的敏感性，使其獲得一種不同以往的識別靶點：B細胞歸巢蛋白CXCR5。
Hoepken說：“20多年前MDC首次闡明了CXCR5，而我幾乎一直都在研究它。因此我十分高興，我們如今成功地在實驗室裏應用CXCR5，有效地對抗非霍奇金淋巴瘤，如濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病。” CXCR5作為受體，幫助新生的B細胞遷出骨髓並進入免疫器官（如淋巴結和脾髒）。Hoepken解釋道：“如果沒有CXCR5，B細胞就不能定位並到達目的地，即淋巴樣器官的B細胞濾泡。”
Hoepken團隊的博士生Janina Pfeilschifter說：“所有成熟的B細胞，包括惡性的B細胞，表麵都擁有CXCR5受體。我們似乎能用CXCR5特異性識別B細胞腫瘤——因此改造後的CAR-T細胞能直接識別CXCR5，攻擊癌細胞。”她和研究團隊的Mario Bunse都是論文的主要作者，都在《自然·通訊》（Nature Communications）署名。Pfeilschifter表示：“研究中，我們使用了人類癌細胞和兩種小鼠模型，證實這種免疫療法較安全且非常有效。”
圖片來源：Pixabay
新療法可能尤其適合濾泡性淋巴瘤或慢性淋巴細胞白血病的患者。Bunse解釋說：“這兩種癌症不僅涉及B細胞，還涉及濾泡性T輔助細胞，它們表麵都帶有CXCR5。” Julia Bluhm博士在MDC轉化腫瘤免疫學實驗室讀博（由醫生Armin Rehm博士領導）期間，發明出具有識別特性的“天線”，即CXCR5-CAR。Armin Rehm博士和Hoepken都是研究的通訊作者。
Pfeilschifter和Bunse首次證明，多種人類細胞，如血管、腸道和大腦的細胞，表麵不攜帶CXCR5受體，因此在培養皿中，擁有CXCR5-CAR 的T細胞不會攻擊它們。Pfeilschifter解釋說：“治療過程中，這對於預防無法預測的器官損傷來說十分重要。”另一方麵，使用人類腫瘤細胞係的實驗表明，多種不同B細胞包括非霍奇金淋巴瘤來源的惡性B細胞均表達CXCR5。
Charite醫科大學醫學部Virchow Clinic校區血液學、腫瘤學與腫瘤免疫學係的教授Joerg Westermann為研究團隊提供了慢性淋巴性白血病和B細胞非霍奇金淋巴瘤患者的腫瘤細胞。Pfeilschifter說：“因此，我們還能檢測所有B淋巴瘤細胞和濾泡性T輔助細胞。”她和Bunse在培養皿中混合腫瘤細胞和靶向CXCR5的CAR-T細胞48小時後，組織樣本中幾乎所有的惡性B細胞和T輔助細胞都消失了。
研究人員還在兩個小鼠模型上測試新療法。Hoepken提到：“CAR-T細胞會被注入到癌症患者的血液。所以，動物實驗需要證明一點：CAR-T細胞能歸巢，找到癌細胞定居的微環境，並在那裏擴增，高效地殺滅癌細胞。”
其中一個小鼠模型的免疫係統受到嚴重抑製，因此可以通過注射人類CAR-T細胞進行治療，而不引起排斥反應。Bunse報告：“為了最近的研究，我們還發明了一個純種的慢性淋巴性白血病小鼠模型。我們向小鼠模型注射了鼠源抗CXCR5的CAR-T細胞，成功清除成熟的B細胞和T輔助細胞，包括來源於淋巴樣器官的B細胞濾泡惡性細胞。”
研究人員並未在小鼠上發現嚴重的副作用。Rehm說：“從癌症患者的經曆來看，接受CAR-T細胞療法後的幾個月內，患者會增加感染的風險。”但是實踐中，這種副作用幾乎總能被容易地控製。
Hoepken強調：“沒有實驗室能獨立開展這樣的研究。它的開展需要感激MDC和Charite柏林醫科大學的眾多同事，隻有他們合作我們才能如此成功。”對她來說，這項研究為開發“活體藥物”奠基——與MDC開發的其他免疫療法相似。Hoepken的同事Rehm 補充道：“我們已經和Charite柏林醫科大學的兩位癌症專家合作，共同準備1期2期的臨床實驗。”他們都希望，在不久的將來，會有首批的病人從新的CAR-T細胞療法中獲益。
翻譯：陳振翀
審校：巢栩嘉
引進來源：馬克斯·德爾布呂克分子醫學中心
引進鏈接：https://medicalxpress.com/news/2021-01-potent-weapon-lymphomas.html
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在B細胞濾泡的基質細胞網絡（淡藍色）中，抗- CXCR5 CAR-T細胞（綠色）攻擊淋巴瘤細胞（品紅染色）。來源：AG Höpken / Rehm, MDC
MDC的研究人員開發出一種用於CAR-T細胞療法的新方法。相關研究發表在《自然·通訊》（Nature Communications），結果表明新方法非常有效，尤其適用於治療濾泡性淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病（成人最常見的血液癌症類型）。
身體的免疫係統通常不能識別出危險的癌細胞。為了糾正這種偶發的致命錯誤，聰明的研究人員有了新想法：先取出癌症患者的一部分免疫細胞，然後在實驗室“升級”它們，使它們能識別惡性腫瘤細胞特定的表麵蛋白。研究人員隨後擴增這些免疫細胞，再將其回輸到患者的血液——免疫細胞於是踏上新旅程，發現並靶向攻擊全身上下所有的癌細胞。
事實上，基於這一想法的首創療法已經被證實有效：2018年起，所謂CAR T細胞療法就已在歐洲使用，尤其適用於傳統癌症療法無效的B細胞淋巴瘤患者。
圖片來源：Pixabay
T細胞如同免疫係統的武裝警察。CAR是“chimeric antigen receptor”的縮寫，意為嵌合抗原受體——全新的、實驗室設計的“特別天線”裝配給細胞警察，專門用於靶向癌細胞的表麵蛋白。得益於這種“天線”，少量的T細胞能圍剿一大群的癌細胞，以少勝多。理想的狀況下，CAR-T細胞能在體內巡邏達數周或數月，乃至數年，從而防止腫瘤複發。
此前，研究人員最先發現CAR-T細胞的受體能識別CD19蛋白——B細胞（一種免疫細胞）的表麵蛋白。但是CAR-T細胞療法並非對所有患者都有效。德國亥姆霍茲聯合會Max Delbrueck分子醫學中心（Max Delbrueck Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association，MDC）自身免疫與癌症實驗室微環境調控研究領頭人Uta Hoepken博士領導的團隊為CAR-T細胞療法帶來轉機，在實驗室提高T細胞的敏感性，使其獲得一種不同以往的識別靶點：B細胞歸巢蛋白CXCR5。
Hoepken說：“20多年前MDC首次闡明了CXCR5，而我幾乎一直都在研究它。因此我十分高興，我們如今成功地在實驗室裏應用CXCR5，有效地對抗非霍奇金淋巴瘤，如濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病。” CXCR5作為受體，幫助新生的B細胞遷出骨髓並進入免疫器官（如淋巴結和脾髒）。Hoepken解釋道：“如果沒有CXCR5，B細胞就不能定位並到達目的地，即淋巴樣器官的B細胞濾泡。”
Hoepken團隊的博士生Janina Pfeilschifter說：“所有成熟的B細胞，包括惡性的B細胞，表麵都擁有CXCR5受體。我們似乎能用CXCR5特異性識別B細胞腫瘤——因此改造後的CAR-T細胞能直接識別CXCR5，攻擊癌細胞。”她和研究團隊的Mario Bunse都是論文的主要作者，都在《自然·通訊》（Nature Communications）署名。Pfeilschifter表示：“研究中，我們使用了人類癌細胞和兩種小鼠模型，證實這種免疫療法較安全且非常有效。”
圖片來源：Pixabay
新療法可能尤其適合濾泡性淋巴瘤或慢性淋巴細胞白血病的患者。Bunse解釋說：“這兩種癌症不僅涉及B細胞，還涉及濾泡性T輔助細胞，它們表麵都帶有CXCR5。” Julia Bluhm博士在MDC轉化腫瘤免疫學實驗室讀博（由醫生Armin Rehm博士領導）期間，發明出具有識別特性的“天線”，即CXCR5-CAR。Armin Rehm博士和Hoepken都是研究的通訊作者。
Pfeilschifter和Bunse首次證明，多種人類細胞，如血管、腸道和大腦的細胞，表麵不攜帶CXCR5受體，因此在培養皿中，擁有CXCR5-CAR 的T細胞不會攻擊它們。Pfeilschifter解釋說：“治療過程中，這對於預防無法預測的器官損傷來說十分重要。”另一方麵，使用人類腫瘤細胞係的實驗表明，多種不同B細胞包括非霍奇金淋巴瘤來源的惡性B細胞均表達CXCR5。
Charite醫科大學醫學部Virchow Clinic校區血液學、腫瘤學與腫瘤免疫學係的教授Joerg Westermann為研究團隊提供了慢性淋巴性白血病和B細胞非霍奇金淋巴瘤患者的腫瘤細胞。Pfeilschifter說：“因此，我們還能檢測所有B淋巴瘤細胞和濾泡性T輔助細胞。”她和Bunse在培養皿中混合腫瘤細胞和靶向CXCR5的CAR-T細胞48小時後，組織樣本中幾乎所有的惡性B細胞和T輔助細胞都消失了。
研究人員還在兩個小鼠模型上測試新療法。Hoepken提到：“CAR-T細胞會被注入到癌症患者的血液。所以，動物實驗需要證明一點：CAR-T細胞能歸巢，找到癌細胞定居的微環境，並在那裏擴增，高效地殺滅癌細胞。”
其中一個小鼠模型的免疫係統受到嚴重抑製，因此可以通過注射人類CAR-T細胞進行治療，而不引起排斥反應。Bunse報告：“為了最近的研究，我們還發明了一個純種的慢性淋巴性白血病小鼠模型。我們向小鼠模型注射了鼠源抗CXCR5的CAR-T細胞，成功清除成熟的B細胞和T輔助細胞，包括來源於淋巴樣器官的B細胞濾泡惡性細胞。”
研究人員並未在小鼠上發現嚴重的副作用。Rehm說：“從癌症患者的經曆來看，接受CAR-T細胞療法後的幾個月內，患者會增加感染的風險。”但是實踐中，這種副作用幾乎總能被容易地控製。
Hoepken強調：“沒有實驗室能獨立開展這樣的研究。它的開展需要感激MDC和Charite柏林醫科大學的眾多同事，隻有他們合作我們才能如此成功。”對她來說，這項研究為開發“活體藥物”奠基——與MDC開發的其他免疫療法相似。Hoepken的同事Rehm 補充道：“我們已經和Charite柏林醫科大學的兩位癌症專家合作，共同準備1期2期的臨床實驗。”他們都希望，在不久的將來，會有首批的病人從新的CAR-T細胞療法中獲益。
翻譯：陳振翀
審校：巢栩嘉
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