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基因研究 ：對100萬個人類基因組測序，以揭開遺傳秘密
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基因研究 ：對100萬個人類基因組測序，以揭開遺傳秘密
圖片來源：HYanWong/維基共享資源
20年前，也就是2001年，第一張人類基因組圖譜發布，該項目曆時3年，耗資5至10億美元。人類基因組計劃讓科學家能夠幾乎從頭到尾閱讀30億對DNA堿基，這些堿基從生物學上定義了人類。
該項目讓我這樣的新一代研究人員能夠確定癌症治療的新靶點、用人的免疫係統改造老鼠，甚至搭建一個網站，讓任何人都能像使用穀歌地圖一樣輕鬆地瀏覽整個人類基因組。
第一個完整基因組的繪製來自於一些匿名的捐贈人士，科學家們試圖繪製一個參考基因組，這個基因組代表的不隻是一個個體。但這還遠不能涵蓋世界上廣泛多樣的人口特點。世界上沒有相同的兩個人，也沒有相同的兩個基因組。如果研究人員想徹底了解人類的多樣性特點，就需要對數百萬個完整的基因組進行測序。而現在，一個這樣的項目就在進行中。
了解基因多樣性
不同人之間的基因差異性使每個人都與眾不同。但基因的變化也會引起很多疾病，致使某些人群更容易感染某些疾病。
圖片來源：Look For Diagnosis
在進行人類基因組計劃的時候，研究人員還對其他生物的基因組進行了測序，如小鼠、果蠅、酵母菌和一些植物。科學家們為繪製第一個基因組圖所付出的巨大努力，為讀取基因組帶來了一場技術革命。有了這些科學進步，測序一個完整的人類基因組就無需花費數年時間和數億美元的經費，現在就隻需幾天的時間和一千美元。基因組測序和基因分型服務（例如23andMe或Ancestry）有很大的不同，後者隻是查看一個人基因組的一個小片段而已。
技術的進步使科學家可以對全世界成千上萬人的完整基因組進行測序。基因組聚集聯盟等組織目前正在努力收集並整理這些分散的數據。目前，該組織已收集了近15萬個基因組，這些基因組展示了驚人的人類基因多樣性。在這些數據中，研究人員發現這些人的基因組存在超過2.41億個差異，平均每8個堿基對就有一個變體。
這些變體大多很罕見，對人沒有實際影響。然而，這其中隱藏著具有重要生理和醫學影響的變體。例如，BRCA1基因的一些變體，會使一些女性群體（如德係猶太人）易患卵巢癌和乳腺癌。該基因的一些其他變體會導致一些尼日利亞女性的乳腺癌死亡率高於正常水平。
研究人員識別人群水平的變異類型的最佳方法，就是通過全基因組關聯研究，將大組人群的基因組和對照組進行比對。但疾病是複雜的。不同人的生活習慣、疾病症狀和發病時間會有很大差異，基因對很多疾病產生的影響也很難區分。目前的基因研究的預測能力很低，無法梳理出很多基因對疾病的影響，因為我們沒有足夠的基因組數據。
對複雜疾病的遺傳學理解，尤其是與種族群體中的基因差異相關的疾病，本質上是一個大數據問題。研究人員需要更多的數據。
圖片來源：HYanWong/維基共享資源
100萬個基因組
為了滿足對更多數據的需求，美國國立衛生研究院啟動了一個名為“我們所有人”的項目。該項目旨在10年內，通過調查問卷和可穿戴設備，從美國100多萬人中收集遺傳信息、病例和健康習慣。它還有一個目標，即從未被充分代表的少數人群體中收集更多的數據，以促進對健康差異的研究。“我們所有人”項目於2018年向公眾開放注冊，目前有超過27萬人提供了樣本。該項目還在繼續從所有50個州招募參與者。參與其中的有許多學術實驗室和私營企業。
這個項目可以使許多領域的科學家受益。例如，神經科學家可以在尋找與抑鬱症相關的基因變體時，考慮病人的運動量水平。腫瘤學家可以在尋找與降低皮膚癌風險相關的變異體時，探索種族背景的影響。
100萬個基因組，和隨之收集而來的健康及生活方式的信息，將提供極其豐富的數據，讓研究人員能發現基因變異對疾病的影響，不僅是對個人疾病的影響，而且也對不同人群的疾病的影響。
人類基因組的“暗物質”
該項目的另一個好處是，它能讓科學家們了解到目前非常難研究的那部分人類基因組。目前大部分遺傳研究都是針對基因組中編譯蛋白質的部分，但這些隻占人基因組的1.5%。
我的研究側重於RNA——一種將編碼於人DNA中的信息轉化為蛋白質的分子。然而，來自人類基因組中98.5%的RNA並不用於轉化蛋白質，這些RNA本身具有大量的功能。其中一些非編碼RNA參與了諸如癌症擴散、胚胎發育和控製女性X染色體等過程。具體地說，我研究的是，遺傳變異如何影響非編碼RNA的複雜折疊，使其能夠完成它們的工作。由於“我們所有人”項目包含了基因組所有的編碼和非編碼內容，這將是迄今為止與我工作相關的最大的數據集，它將有望揭秘這些神秘的RNA分子。
第一個人類基因組圖譜的繪製帶來了20年來驚人的科學進步。我認為基本可以肯定的是，龐大的基因組變異數據庫將揭示有關複雜疾病的線索。多虧了大規模的人口研究和諸如“我們所有人”這樣的大數據項目，研究人員將能夠在未來十年內，解答我們個人基因如何影響我們的健康這個問題。
撰文：Xavier Bofill De Ros，美國國立衛生研究院RNA生物學研究員。
翻譯：魏書豪
審校：郭曉
引進來源：theconversation
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圖片來源：HYanWong/維基共享資源
20年前，也就是2001年，第一張人類基因組圖譜發布，該項目曆時3年，耗資5至10億美元。人類基因組計劃讓科學家能夠幾乎從頭到尾閱讀30億對DNA堿基，這些堿基從生物學上定義了人類。
該項目讓我這樣的新一代研究人員能夠確定癌症治療的新靶點、用人的免疫係統改造老鼠，甚至搭建一個網站，讓任何人都能像使用穀歌地圖一樣輕鬆地瀏覽整個人類基因組。
第一個完整基因組的繪製來自於一些匿名的捐贈人士，科學家們試圖繪製一個參考基因組，這個基因組代表的不隻是一個個體。但這還遠不能涵蓋世界上廣泛多樣的人口特點。世界上沒有相同的兩個人，也沒有相同的兩個基因組。如果研究人員想徹底了解人類的多樣性特點，就需要對數百萬個完整的基因組進行測序。而現在，一個這樣的項目就在進行中。
了解基因多樣性
不同人之間的基因差異性使每個人都與眾不同。但基因的變化也會引起很多疾病，致使某些人群更容易感染某些疾病。
圖片來源：Look For Diagnosis
在進行人類基因組計劃的時候，研究人員還對其他生物的基因組進行了測序，如小鼠、果蠅、酵母菌和一些植物。科學家們為繪製第一個基因組圖所付出的巨大努力，為讀取基因組帶來了一場技術革命。有了這些科學進步，測序一個完整的人類基因組就無需花費數年時間和數億美元的經費，現在就隻需幾天的時間和一千美元。基因組測序和基因分型服務（例如23andMe或Ancestry）有很大的不同，後者隻是查看一個人基因組的一個小片段而已。
技術的進步使科學家可以對全世界成千上萬人的完整基因組進行測序。基因組聚集聯盟等組織目前正在努力收集並整理這些分散的數據。目前，該組織已收集了近15萬個基因組，這些基因組展示了驚人的人類基因多樣性。在這些數據中，研究人員發現這些人的基因組存在超過2.41億個差異，平均每8個堿基對就有一個變體。
這些變體大多很罕見，對人沒有實際影響。然而，這其中隱藏著具有重要生理和醫學影響的變體。例如，BRCA1基因的一些變體，會使一些女性群體（如德係猶太人）易患卵巢癌和乳腺癌。該基因的一些其他變體會導致一些尼日利亞女性的乳腺癌死亡率高於正常水平。
研究人員識別人群水平的變異類型的最佳方法，就是通過全基因組關聯研究，將大組人群的基因組和對照組進行比對。但疾病是複雜的。不同人的生活習慣、疾病症狀和發病時間會有很大差異，基因對很多疾病產生的影響也很難區分。目前的基因研究的預測能力很低，無法梳理出很多基因對疾病的影響，因為我們沒有足夠的基因組數據。
對複雜疾病的遺傳學理解，尤其是與種族群體中的基因差異相關的疾病，本質上是一個大數據問題。研究人員需要更多的數據。
圖片來源：HYanWong/維基共享資源
100萬個基因組
為了滿足對更多數據的需求，美國國立衛生研究院啟動了一個名為“我們所有人”的項目。該項目旨在10年內，通過調查問卷和可穿戴設備，從美國100多萬人中收集遺傳信息、病例和健康習慣。它還有一個目標，即從未被充分代表的少數人群體中收集更多的數據，以促進對健康差異的研究。“我們所有人”項目於2018年向公眾開放注冊，目前有超過27萬人提供了樣本。該項目還在繼續從所有50個州招募參與者。參與其中的有許多學術實驗室和私營企業。
這個項目可以使許多領域的科學家受益。例如，神經科學家可以在尋找與抑鬱症相關的基因變體時，考慮病人的運動量水平。腫瘤學家可以在尋找與降低皮膚癌風險相關的變異體時，探索種族背景的影響。
100萬個基因組，和隨之收集而來的健康及生活方式的信息，將提供極其豐富的數據，讓研究人員能發現基因變異對疾病的影響，不僅是對個人疾病的影響，而且也對不同人群的疾病的影響。
人類基因組的“暗物質”
該項目的另一個好處是，它能讓科學家們了解到目前非常難研究的那部分人類基因組。目前大部分遺傳研究都是針對基因組中編譯蛋白質的部分，但這些隻占人基因組的1.5%。
我的研究側重於RNA——一種將編碼於人DNA中的信息轉化為蛋白質的分子。然而，來自人類基因組中98.5%的RNA並不用於轉化蛋白質，這些RNA本身具有大量的功能。其中一些非編碼RNA參與了諸如癌症擴散、胚胎發育和控製女性X染色體等過程。具體地說，我研究的是，遺傳變異如何影響非編碼RNA的複雜折疊，使其能夠完成它們的工作。由於“我們所有人”項目包含了基因組所有的編碼和非編碼內容，這將是迄今為止與我工作相關的最大的數據集，它將有望揭秘這些神秘的RNA分子。
第一個人類基因組圖譜的繪製帶來了20年來驚人的科學進步。我認為基本可以肯定的是，龐大的基因組變異數據庫將揭示有關複雜疾病的線索。多虧了大規模的人口研究和諸如“我們所有人”這樣的大數據項目，研究人員將能夠在未來十年內，解答我們個人基因如何影響我們的健康這個問題。
撰文：Xavier Bofill De Ros，美國國立衛生研究院RNA生物學研究員。
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