出品：科普中國

製作：Clover青子(複旦大學生物醫學研究院)

監製：中國科學院計算機網絡信息中心

最近，印度的新冠疫情急劇惡化，引發了國際社會(hui) 的普遍擔憂。與(yu) 此同時，疫苗研發和接種速度尚不足以遏止新冠病毒的傳(chuan) 播，各國都在用不同的方式加速疫苗研究進度。

早在2020年5月，一種頗具爭(zheng) 議的試驗方法就在全球科學界、醫學界和各大媒體(ti) 報道中備受關(guan) 注：讓少數健康的誌願者感染病毒，加快新冠疫苗臨(lin) 床測試。

相信不少人看到這則新聞都會(hui) 懷疑自己的眼睛：人體(ti) 試驗？？感染病毒？加快疫苗測試？明明很多新冠疫苗都上市了！我是不是看錯了？

不，大家沒看錯。

據了解，2021年2月，倫(lun) 敦帝國理工學院發布公告稱，英國臨(lin) 床試驗倫(lun) 理委員會(hui) 已批準了一項新冠病毒“人體(ti) 挑戰試驗”計劃。這意味著英國成為(wei) 了世界上第一個(ge) 進行新型冠狀病毒“人類挑戰”研究的國家。

最新報道顯示，該研究分為(wei) 兩(liang) 個(ge) 階段，第一階段在2021年4月開始：為(wei) 了確定病毒的最低劑量；第二階段預計夏天開始：所有參與(yu) 者將被感染第一階段建立的標準劑量的病毒。

護士正在準備新型冠狀病毒疫苗劑量（圖片來自CNBC新聞報道）

也就是說，在你看到這篇文章的時候，英國已經開始這項實驗了。

什麽是人體挑戰研究？

人類挑戰研究，也被稱為(wei) 受控人類感染試驗(CHIM，Controlled human infection model)，是一種針對疫苗或其他藥物的臨(lin) 床試驗，讓研究對象受控製地暴露在感染因子，例如細菌或病毒等病原中，以更好地了解人類疾病、它們(men) 是如何發展和傳(chuan) 播的，並找到預防和治療它們(men) 的新方法。

以研究病毒為(wei) 例，一個(ge) 典型的挑戰研究一般包括三個(ge) 步驟。

人類挑戰實驗的時間軸。誌願者招募後開始隔離，有兩(liang) 種治療方案;A抗病毒藥物接種/預防或B抗病毒藥物治療。研究結果總結在右邊。0天代表疫苗注射當天算起，X是病毒暴露前接種疫苗的天數。Y是誌願者暴露病毒後可能被跟蹤的天數。圖文譯自[15]

大家可以看上麵這張圖。第一步是篩選出一批健康的誌願者，把他們(men) 隔離起來，並使用正在進行試驗的疫苗或藥物；第二步是讓使用了疫苗或藥物的研究對象鼻內(nei) 接種最低感染劑量病毒；第三步是持續觀察研究對象的免疫反應，身體(ti) 狀況，決(jue) 定這款疫苗或藥物是否繼續研發，如何繼續研發。

大家可以想象下這個(ge) 試驗：簡單地說，就是接種完新冠疫苗後，將你隔離起來，然後讓你暴露在有新冠病毒的環境中，持續觀察你的情況，再根據你的情況對這款疫苗或藥物進行改進，或者是終止研發。

雖然都有“人”，但人類挑戰試驗與疫苗三期臨床實驗大不相同

可能有人看到這說，疫苗的研發中，不是也有人體(ti) 試驗嗎？

確實，一般，藥物臨(lin) 床試驗分為(wei) I、 II、 III、 IV期。III期臨(lin) 床試驗就是治療作用的確證階段，也是在人體(ti) 做實驗。

這裏我們(men) 必須說明，雖然同樣以人類作為(wei) 試驗對象，但是人類挑戰試驗和疫苗的三期臨(lin) 床實驗並不相同。

1.人數不同。

疫苗三期臨(lin) 床實驗一般是幾千上萬(wan) 人大規模接種，接種者在自然環境經過一段時間後，再檢測疫苗的保護率。比如，我國科興(xing) 新冠滅活疫苗在巴西和土耳其進行的大規模雙盲實驗（科興(xing) 在巴西的試驗，招募近13000名受試者，一半接種疫苗，另一半接種安慰劑）就屬於(yu) 這類實驗。

而人類挑戰試驗的參與(yu) 人數則少得多。為(wei) 了滿足臨(lin) 床統計顯著性和與(yu) 公共衛生相關(guan) 的變化，人類挑戰研究參與(yu) 人數經過嚴(yan) 格計算，通常控製在數十人，不會(hui) 超過一百人。據英國報道，首次新型冠狀病毒人類挑戰試驗將使約90名18-30歲的誌願者“在安全可控的環境中”接觸新型冠狀病毒。

2.前提不同，安全性不同。

為(wei) 什麽(me) 三期臨(lin) 床實驗能在人體(ti) 大規模開展？因為(wei) 它有個(ge) 大前提，就是所接觸的疫苗是安全的，隻是想要了解有效度，了解在更大人群中的表現。

而人體(ti) 挑戰試驗中所使用的疫苗或藥物，其安全性現在還根本是個(ge) 黑盒子，我們(men) 並沒有了解。

第三，一個(ge) 在自然環境中，一個(ge) 會(hui) 主動接觸病毒。

疫苗三期臨(lin) 床實驗中，受試者不會(hui) 隔離，不受人為(wei) 幹擾，處於(yu) 自然環境中；而人體(ti) 挑戰試驗中，參與(yu) 人員會(hui) 被故意暴露在病毒中。

此刻你可能已經滿頭問號，這和細菌戰中的人體(ti) 試驗有何不同？在人類漫長與(yu) 疾病鬥爭(zheng) 的曆史上，這類伴隨倫(lun) 理風險的試驗是何時被允許的？又是在什麽(me) 情況下被允許的呢？

天花、死亡與濫用：早期人體挑戰實驗

其實，人類挑戰研究已有近300年的曆史。

早在18、19世紀傳(chuan) 染病肆虐，醫生對傳(chuan) 染病的經驗認知大都從(cong) 對其自身和他人的試驗中獲得。在尚不完善的醫療條件和病理星空体育官网入口网站體(ti) 係限製下，他們(men) 的研究在了解傳(chuan) 染病的起源、病程和傳(chuan) 播等方麵做出了傑出貢獻。

愛德華·詹納(Edward Jenner)是最早報告人類實驗性感染的人之一。1796年，他用牛痘患者的膿皰，給他的鄰居詹姆斯·菲普斯接種，測試了接種人類天花疫苗的效果。

愛德華·詹納將牛痘液注入詹姆斯·菲普斯的手臂，然後讓他接觸天花病毒

從(cong) 本質上講，病原體(ti) 的接種是一種傷(shang) 害個(ge) 體(ti) 的行為(wei) ，與(yu) 《希波克拉底誓言》背道而馳。這樣的實驗可能會(hui) 有嚴(yan) 重的破壞和失控的風險。當疾病狀態被觸發時，實驗性感染可能變得不人道，甚至是犯罪。

19世紀末，著名德國細菌學家阿爾伯特·奈瑟(Albert Neisser)在未經妓女和孤兒(er) 同意，將梅毒患者的血清用於(yu) 測試梅毒疫苗。

1931年，德國呂貝克，一起受汙染的結核病疫苗導致77名兒(er) 童死亡。

兩(liang) 年後，阿道夫·希特勒上台了，納粹醫生肆無忌憚地開始了人體(ti) 實驗。

二戰結束後，納粹成員於(yu) 1945年11月20日在德國紐倫(lun) 堡接受審判，其中關(guan) 於(yu) 不道德醫學實驗的審判催生了《紐倫(lun) 堡法典》。法典第一條便陳述了“人類主體(ti) 的自願同意是絕對必要的”這一重要原則。

1974年，美國成立了醫學倫(lun) 理委員會(hui) ，負責製定涉及人體(ti) 試驗的監管法規。醫學倫(lun) 理委員會(hui) 是獨立機構，多個(ge) 國家都有類似獨立機構負責保護受試者的人權和福利。

倫理完善與風險閾值：現代的人體挑戰實驗

伴隨試驗科學程序發展的，就是試驗倫(lun) 理控製的發展。我們(men) 反複強調，這種以“人”作為(wei) 試驗對象的實驗需要被極其嚴(yan) 格的倫(lun) 理監管程序所管控。曆史上無數個(ge) 教訓，和當下科學倫(lun) 理的紅線都時時刻刻的提醒我們(men) ：不能跨越雷池半步！

在今天，所有人體(ti) 挑戰實驗都受到嚴(yan) 格法律法規的約束，核心文件是《赫爾辛基宣言》。宣言最初於(yu) 1964年6月在芬蘭(lan) 赫爾辛基通過，此後經過七次修訂。

它明確指出，對實驗主體(ti) 利益的關(guan) 注必須始終先於(yu) 科學和社會(hui) 的利益。它被廣泛認為(wei) 是人類研究倫(lun) 理的基石，淩駕於(yu) 任何國家或地方法律或法規之上。

1975年8月，簽署赫爾辛基協議的各國元首，圖中左三為(wei) 時任美國總統傑拉爾德·福特。圖片來自維基百科

據文獻統計，自1900年以來，約有23，307名誌願者參與(yu) 過類似試驗，涉及研究的病原體(ti) 高達60多種（包括瘧疾、流感病毒和傷(shang) 寒等）。人類挑戰研究在研製預防霍亂(luan) 、傷(shang) 寒和瘧疾的疫苗方麵發揮了核心作用，並對流感和登革熱疫苗的發展作出了貢獻。

細心的讀者可以發現，上表中的病原體(ti) 誘導感染並迅速出現可耐受症狀（如發熱，腹瀉等）。

這些疾病要麽(me) 是具有自我限製性，也就是說無需治療即可治愈；要麽(me) 是通過充分治療，能被徹底治愈，病毒能被完全根除。

大家可以想一下，新冠肺炎目前是否滿足這兩(liang) 個(ge) 條件中的任何一個(ge) ？很明顯，一個(ge) 都不滿足。

因此，英國的這項人體(ti) 挑戰試驗違背了《赫爾辛基宣言》。

不僅(jin) 如此，為(wei) 了保護參與(yu) 人體(ti) 挑戰實驗的誌願者，科學界給他們(men) 被允許麵臨(lin) 的生理風險設置了閾值。

第一個(ge) 是最小風險閾值，即參與(yu) 者受試的風險不應超過日常生活或日常經曆的風險。

但研究者發現最小風險過於(yu) 限製，於(yu) 是提出了另一個(ge) 閾值：在任何情況下，該研究都不會(hui) 讓誌願者麵臨(lin) 不可逆轉、不可治愈或可能致命的感染風險。這一門檻旨在保護研究誌願者免受嚴(yan) 重風險，同時允許進行重要的研究。

大家再想一下，英國的這項人體(ti) 挑戰試驗，符合這一閾值嗎？

英國人體挑戰試驗進行了哪些倫理審查？

根據受試風險，人類的挑戰性感染分為(wei) 三類:

圖六：人類挑戰模型的分類，編譯自[8]。

第一類模型是合乎倫(lun) 理的，在相關(guan) 文獻中沒有爭(zheng) 議。第二類在一定條件下是可以接受的，應當根據實際情況被討論，那麽(me) 哪些細節應當被討論呢？倫(lun) 理委員會(hui) 又以什麽(me) 標準進行審查呢？

筆者查閱了世界衛生組織就此次英國倫(lun) 理審查的文件，一共有八項標準被討論，如下圖。

圖七：世衛組織2012年5月的文件《COVID-19人類挑戰研究的倫(lun) 理可接受性關(guan) 鍵標準》為(wei) 科學家、研究倫(lun) 理委員會(hui) 、資助方、政策製定者和監管機構在審議抗擊COVID-19中涉及人類挑戰的研究時提供了指導。圖改編自[9]。

英國現在既然能獲得實驗許可，就說明八項標準都得到了由衛生研究管理局召集的專(zhuan) 門研究倫(lun) 理委員會(hui) 的審查批準。

目前，100多個(ge) 候選新型冠狀病毒疫苗正處於(yu) 開發的不同階段，少數候選疫苗正進入早期臨(lin) 床測試。在正常情況下，一個(ge) 疫苗從(cong) 開始到完成平均需要10年，在國際科學和監管努力與(yu) 協調下，可以縮短到18個(ge) 月，但這依然不夠。

人類挑戰研究將有助於(yu) 迅速排除無效疫苗，還可以避免浪費時間和節省用於(yu) 不成功的候選疫苗的大規模II/III期研究的數百萬(wan) 美元，這是支持者推動這一方案所謂強有力的理由。

△圖八：與(yu) 常規的3期臨(lin) 床試驗途徑(灰色)相比，通過對照人體(ti) 挑戰試驗和評估短期安全性的大型研究(黑色)，申請許可的時間可能會(hui) 提前很多。引自[1]。

那麽，這麽做的益處確實大於風險嗎？

首先，我們(men) 很難量化參與(yu) 者的絕對風險，討論這個(ge) 問題實際上意義(yi) 不大。

其次，雖然研究項目也征詢了公眾(zhong) 的意見，而且一項針對57名年齡段為(wei) 20-40之間的群眾(zhong) 進行的意見調查顯示，公眾(zhong) 在很大程度上是支持的。但考慮到公眾(zhong) 很難深度了解科學研究和人體(ti) 挑戰試驗的複雜程度，這也不應該成為(wei) 推動試驗的主要原因。

最後，挑戰研究由一個(ge) 專(zhuan) 門的獨立委員會(hui) 進行審查，調查人員和當地倫(lun) 理委員會(hui) 定期磋商，包括在研究進行之前和期間，特別是在風險相關(guan) 數據更新的時候。

總得來說，雖然這項試驗經過了倫(lun) 理審查認可，但我們(men) 仍然不能確定它的益處確實大於(yu) 風險。

結語

現在，全世界的人們(men) 都在與(yu) 時間賽跑：在新冠疫苗的研究、推廣期間，無數的生命正在消失。

但是，監管機構和倫(lun) 理學家一致認為(wei) ，如果疫苗開發進展更快，就沒有必要進行挑戰性的研究，沒有必要開展人體(ti) 挑戰試驗。

德國醫學倫(lun) 理委員會(hui) 協會(hui) 主席Joerg Hasford在《英國醫學雜誌》(BMJ)上發表的文章中指出，這無疑是一項危險的研究。挑戰試驗不為(wei) 參與(yu) 者提供任何直接利益。新型冠狀病毒肺炎的有效治療方案幾乎沒有——如果有人在感染後病情嚴(yan) 重，當然也沒有萬(wan) 無一失的解藥。

愛爾蘭(lan) 都柏林大學和美國迪尤肯大學的科學家則聯合發表文章認為(wei) ，研究界不能允許任何道德上的例外或捷徑，特別是在涉及新冠病毒的研究時。要堅持現有的研究倫(lun) 理準則，個(ge) 人原則的優(you) 先級是最基本的。

加拿大生物倫(lun) 理學研究主席，也是本次實驗世衛組織審查文件撰寫(xie) 者之一的查爾斯•韋傑(Charles Weijer)認為(wei) ，這種主動行為(wei) 是危險的、不合理的，而且英國尚未透露迄今為(wei) 止收集到的任何結果的進一步細節。

《美國國家科學院院刊》刊發了一篇由約翰斯·霍布金斯大學Jeffrey P等教授撰寫(xie) 的評論。文章稱，任何針對新冠病毒的人體(ti) 挑戰試驗都是不道德的，並指出這樣的試驗不被科學界接受，風險和收益平衡也太不確定。試驗還可能進一步破壞社會(hui) 公眾(zhong) 的信任，加劇人們(men) 對現有疫苗的不信任感。

我們(men) 敬佩參與(yu) 者的勇氣，他們(men) 在沒有壓力或脅迫的情況下冒險，讓公共衛生安全最終獲益。喬(qiao) 治城大學、羅格斯大學、約翰·霍普金斯大學研究人員共同調查了的近2000名潛在新冠病毒人體(ti) 挑戰試驗誌願者。結論指出，絕大多數人的動機是幫助他人，但他們(men) 可能存在經濟脆弱或對風險的低估。

正如這些學者們(men) 所說，開展新冠病毒的人體(ti) 挑戰研究既不合理，也不道德。在應對這一流行病的關(guan) 鍵時刻，這樣做實在弊大於(yu) 利。

回看人體(ti) 挑戰研究先驅者們(men) 經曆的過往，每一條法規製度背後都是生命的代價(jia) 。而在今天，研究人員即使再謹慎，也仍可能會(hui) 因為(wei) 走得太遠，給人體(ti) 挑戰試驗這一領域帶來隱患。

但是在有其他解決(jue) 方法的情況下，依然進行人體(ti) 挑戰試驗，英國研究者們(men) 的選擇還是讓人費解。也許隻有多年後進行回溯時，我們(men) 才能更客觀、全麵地評價(jia) 此次挑戰研究的功與(yu) 過，但至少在今天的我們(men) 看來，無論是新冠疫情的防控，還是疫苗的研發，他們(men) 都曾有過很多機會(hui) ，最終卻走上了最具爭(zheng) 議的一條路，想想實在令人感慨。

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