微生物研究：T細胞表麵分子——小開關大作用

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T細胞在人體免疫係統中發揮著關鍵作用。它們能夠非常準確地區分病變或外源組織和自身的健康組織；它們還能激活必要的反應，對抗不利因素。T細胞免疫反應複雜多樣，我們對各個步驟也並未完全了解。
來自維爾茲堡和美因茲大學的科學家如今發現了免疫反應的新細節。研究表明，基因發生的微小點突變，會修飾T細胞，降低T細胞的攻擊性。這可能是幹細胞移植後的一個優勢，其中包括T細胞輸送，能控製許多嚴重的副作用，有利於緩解病情。研究人員把他們的結果發表在《實驗醫學雜誌》（Journal of Experimental Medicine）。維爾茲堡大學病理學研究所的“分子與細胞免疫學”研究組的負責人——Friederike Berberich-Siebelt博士領導了這項研究。


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T細胞可檢測外源或變異的組織，例如感染或癌變的組織，此時的識別通常依賴T細胞表麵的受體。這些T細胞受體隨即向胞內發送信號，啟動反應。第一步，受體激活了一個特定的轉錄因子家族——學術上稱為NFAT（nuclear factor of activated T-cells），意為活化T細胞核因子。隨後，NFAT結合細胞核中的DNA，並激活細胞因子的生成，如白細胞介素-2。
NFAT是一個多成員的蛋白家族，它們的功能可能重疊，也可能完全不同。但事實不止於此：就像細胞中的其他蛋白質一樣，它們在合成後仍可被修飾，以定值其功能。最近發表的研究致力於弄清楚“家庭成員”NFATc1的一種特殊修飾，又稱類泛素化修飾（sumoylation）。

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Friederike Berberich-Siebelt解釋道：“類泛素化在不同的細胞生理活動中發揮作用，如核轉運、程序化的細胞死亡或抗病毒機製。” 在癌症和皰疹病毒感染等疾病中，也觀察到類泛素化缺陷。
在最新發表的研究中，科學家研究了實驗動物，後者具有兩個微不足道的NFATc1基因點突變，然而它們卻阻止了類泛素化的發生。這不一定對機體不利。Berberich-Siebelt解釋道：“實驗動物的後代很健康。修飾後的NFATc1甚至介導了特定的信號，減少了多發性硬化症的臨床症狀，至少對實驗動物是這樣。”若將攜帶該突變的T細胞用於幹細胞移植，那麽T細胞的攻擊性將降低，對受捐者組織的攻擊也少於“正常”的T細胞。
這種效應是由於在分子水平的免疫反應開始時白介素-2的增加。此次的研究顯示，白介素-2抑製炎症T細胞亞型的分化，同時協助名為調節T細胞的細胞發揮功能。至關重要的是，該研究很有可能對未來的幹細胞移植（包括T細胞輸送）產生影響。Berberich-Siebelt表示，若使用NFATc1未類泛素化的T細胞，有望阻止嚴重副反應的發生，使該點突變成為“小修飾大作用”。
為了更細致地研究這一問題，Berberich-Siebelt和團隊將繼續研究治療應用的可能性，並基於由德國研究基金會（DFG）資助的協作研究中心/Transregio的框架——“異基因幹細胞移植後移植物抗宿主和移植物抗白血病免疫反應的控製”。研究人員說：“我們想要弄清楚，CRISPR/Cas9基因編輯是否能用於人類的T細胞，使其在造血幹細胞移植中表現出恰到好處的活性。”
但新的研究發現與治療應用的潛在後果無關。Berberich-Siebelt認為新發表的結果“振奮人心”，她說：“我們對研究細胞的精細調節感興趣，例如T細胞受體信號傳導和NFAT家族成員及其亞型在此背景下的功能。”畢竟，科學家沒有像研究中經常出現的那樣——必須關閉或過度激活一個基因。相反，兩個實際上無害的點突變和微妙的直接反應足以導致最終的轉變，從炎症、自身免疫和排斥到耐受。免疫反應開始時，一個小小的轉變就足以完成一切。
翻譯：陳振翀
審校：巢栩嘉
引進來源：維爾茲堡大學
引進鏈接：https://medicalxpress.com/news/2020-10-small-cell-big-impact.html


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