（圖片來源：Michael Mashiba醫學博士與(yu) 哲學博士，Stephanie King）

自從(cong) 20世紀80年代首例神秘疾病爆發成HIV/AIDS大流行以來，研究人員一直尋求解決(jue) 之道，戰勝這一致命的病毒。如今，多虧(kui) 了抗逆轉錄病毒療法（ART），感染HIV的人也能有接近正常的壽命——隻要他們(men) 每天服藥。

密歇根大學醫學院微生物與(yu) 免疫係的研究生Mark Painter博士說：“如果他們(men) 曾經停止過服藥，病毒數量將會(hui) 在很短的時間內(nei) 反彈，並達到服藥前的高水平。即便經過數十年的治療，似乎也是如此。”

原因是病毒可以隱藏在人類基因組中，保持休眠，隨時準備爆發。正因如此，要真正治愈HIV，就必須喚醒潛伏的病毒，並在它們(men) 有機會(hui) 再次控製人體(ti) 細胞前將其清除，這就是引蛇出洞的懾殺療法。

研究團隊與(yu) Kathleen Collins醫學與(yu) 哲學博士領導的隊伍合作，著手開發新型武器，通過一種名為(wei) Nef的蛋白質來對抗HIV。1998年，身為(wei) 內(nei) 科學、微生物學和免疫學教授的Collins發現，細胞表麵一種蛋白質的功能是讓免疫細胞知道該細胞是否被感染進而需要清除，而HIV利用Nef來逃避人體(ti) 免疫係統，通過覆蓋並禁用這種被稱為(wei) MHV-1的蛋白質，受感染的細胞就能增殖。

研究嚐試尋找一種藥物或分子：它需獲得FDA批準並已經上市，能抑製Nef，恢複MHC-1的功能，允許身體(ti) 自己的免疫係統，尤其是細胞毒性T淋巴細胞，識別並摧毀HIV感染的細胞。

圖片來源：Pixabay

Painter說：“我們(men) 一開始篩查了一個(ge) 有200000個(ge) 小分子的庫，但是沒有一個(ge) 能抑製Nef。”幸運的是，他們(men) 遇到了密歇根大學生命科學研究所的David Sherman博士，他的實驗室研究微生物合成的天然產(chan) 物，如藍藻。

David Sherman說：“通常來說，合成分子的分子量極低，意味著它們(men) 相當小。而如果你需要幹擾一個(ge) 表麵或內(nei) 部的大蛋白，比如Nef，小分子就不會(hui) 有很好的效果，或根本不起作用。另一方麵，像LSI的天然產(chan) 物的庫，其中會(hui) 有重量和尺寸範圍很廣的分子。”在篩查了大約30000個(ge) 分子後，他們(men) 發現，有一類名為(wei) Pleicomacrolides的抗生素分子，能抑製Nef。

Painter說：“實驗室經常使用Pleicomacrolides，抑製溶酶體(ti) 的活性。因此認為(wei) Pleicomacrolides用作藥物會(hui) 毒性太大、風險太高。”溶酶體(ti) 是一種重要的細胞器，能分解磨損的細胞部分、病毒和細菌。

圖片來源：Pixabay

然而，研究團隊發現，一種名為(wei) 刀豆素A（concanamycin A）的Pleicomacrolide分子，能在比抑製溶酶體(ti) 所需濃度低得多的濃度下抑製Nef。Painter說：“作為(wei) 藥物研發中的先導化合物，這令人相當激動，因為(wei) 我們(men) 可以使用非常低的劑量抑製Nef，而不對細胞產(chan) 生短期毒性。”在概念驗證試驗中，他們(men) 用刀豆素A治療了感染HIV的、表達Nef的細胞，發現細胞毒性T細胞能清除受感染的T細胞。

Collins說：“這個(ge) 項目十多年前就開始在我的實驗室裏進行，如今終於(yu) 獲得成果，可喜可賀。我曾希望我們(men) 能發現和這個(ge) 化合物一樣有效的東(dong) 西，但從(cong) 未保證我們(men) 真的能成功。這種類型的研究風險很大，但因為(wei) 潛在的回報，所以極其重要。我們(men) 還需要更多的研究來優(you) 化這一化合物。需要進一步將強效的Nef抑製活性與(yu) 對溶酶體(ti) 功能的賭性效應分開，最終得到可行的療法。”她補充道，目前這個(ge) 分子還不能用作藥物，不可用於(yu) 治療HIV感染的病人。

Collins，Painter和同事正在繼續工作，優(you) 化刀豆素A的化學特性，使其更可能成為(wei) 潛在的療法。Painter強調，若結合使用ART和激活潛伏HIV的新療法，這種聯合療法能用於(yu) 清除任何的殘留病毒，從(cong) 而根治HIV。

作者：Kelly Malcom

翻譯：陳振翀

審校：巢栩嘉

引進來源：密歇根大學

引進鏈接：https://medicalxpress.com/news/2020-09-antibiotic-molecule-enables-immune-hiv.html


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