科學研究：老鼠腦中的酣睡開關可以令它們陷入冬眠般的沉睡

榛睡鼠(Muscardinus avellanarius)在洞穴中冬眠。圖片來源：維基百科
科幻小說中老掉牙的情景莫過於外太空旅行者進行遙遠太空旅行時需要進入休眠狀態。比較現實的做法是使用冰冷的生理鹽水置換血液，借此令正常的生命現象進程減緩為正常速度的一小部分進而保護細胞免受嚴重創傷，這也是人們在減緩生物進程方麵所作的難能可貴的努力。但使用生理鹽水置換或者其他外來措施來降低新陳代謝對人體而言都不是最佳選擇，它們都有損害組織的風險。
對於一些動物來說，體溫降低是一種常見的自然狀態，例如冬眠。因此，引導動物進入低功耗模式顯然是更優的解決方案。當熊、蝙蝠或者其他動物冬眠時，它們會多次經曆長達幾天的低代謝狀態——蟄眠（torpor），偶爾會被高喚醒期打斷。小鼠會在食物短缺的時候進入日眠（daily torpor），每次維持數小時左右以節省自身能量。
蟄眠或者其他體溫降到37℃以下的低溫情況的發生機製在很大程度上還是未知的。一項發表在《自然》雜誌上的兩項獨立研究均表明，當小鼠受到刺激時，小鼠腦中的一種特定神經元是低體溫狀態的開關。這項工作為人類了解如何啟動和控製這些條件鋪平了道路，也為我們提供了一種可以在臨床應用的誘發人體低體溫狀態的可能性。未來也許真的可以使用這種方法將電影中暫停生命的場景變為現實。
其中一項研究是由日本築波大學（University of Tsukuba）神經科學家Takeshi Sakurai和他的同事主持的，這一切都要從一種名為QRFP的肽的反常表現說起。研究團隊發現，將QRFP注射到動物體內的確可以增加它們的活躍性，但是當研究人員將小鼠腦中分泌這種肽的神經元的開關打開的時候，他們得到一個令人驚訝的結果。日本RIKEN生物係統動力學研究中心（the RIKEN Center for Biosesystems Dynamics Research）研究員Genshiro Sunagawa說：“小鼠靜止不動，並且表現出惡寒：這些表現和我們的預期是完全相反的。”動物的新陳代謝率（通過耗氧量衡量）、體溫、心率和呼吸均下降。


圖片來源：Pixabay
QRFP本身不參與小鼠代謝率的改變。事實上，當刪除該肽的基因時，低體溫和其他特征並未消失。該基因更像是一個裏程碑，引導研究人員尋找與降低新陳代謝相關的神經元。
QRFP肽在人體的許多部位表達，尤其是下丘腦中尤為普遍，而這正是大腦中負責體溫調節的重要腦區。在此基礎上，研究人員使用化學遺傳學的技術在神經元中對基因進行修飾，進而可以使用藥物針對性地激活這些基因，方便在下丘腦中找到引起這種作用的神經元。他們發現，激活QRFP基因的神經元會都會產生持續數小時的代謝降低狀態。而選擇性激活下丘腦特定部位的神經元也可以使動物進入持續兩天以上的冬眠狀態。
在此期間，小鼠的新陳代謝會保持在一個適當水平，結束這段時間後，小鼠又能自發恢複到正常狀態，就像冬眠後醒來一樣安然無恙。研究小組將這種特殊的細胞稱為“Q神經元”，並將這種由Q神經元誘導的低溫低代謝狀態稱為“QIH狀態”（Q-neuron-induced hypothermia and hypometabolism），用這些新特性更簡單地描述蟄眠或者冬眠。
研究人員在未蟄眠的大鼠中進行了相似的實驗，盡管不會像在小鼠實驗中那樣，一次冬眠幾天，但是也觀察到了相似的效果。這很有可能是動物新陳代謝降低延長了藥物的藥效引起的（這種藥物的藥效通常在4個小時左右就會消失）。但是，Sunagawa更認同另一種解釋：“就像按下一個開關之後，一些係統就會維持這種狀態一段時間。”另外他還表示，“我們相信這種係統很可能也存在於其他哺乳動物中。”
哈佛醫學院（Harvard Medical School）神經生物學家Sinisa Hrvatin領導的第二項研究中，研究人員則通過剝奪老鼠的食物來誘導小鼠進入蟄眠狀態。該研究團隊使用化學遺傳學工具修飾動物進入蟄眠時被激活的神經元，使之產生可以被藥物激活開放的受體。隨後向小鼠中注射可以重新激活這種神經元的藥物並觀察。科學家們發現，即使在有食物的情況下，激活這種神經元也會誘導小鼠出現代謝降低的蟄眠樣狀態。“我們的問題是：如果我們捕獲蟄眠狀態下的大腦活動之後，再對這些神經元進行重新刺激，是否足以引起蟄眠狀態的產生呢？”Hrvatin說，“我們也驚訝於這一問題的答案是肯定。”研究人員表示，激活的神經元在下丘腦的一個區域上，而這也正是Sakurai和他的同事們發現的可以引起蟄眠的Q神經元所在的區域。當抑製了這些神經元的活性時，小鼠進入蟄眠的能力就會被破壞。第二篇文章的第一作者，神經科學家Michael Greenberg表示：“當你自己進行一項這樣的研究時，結果往往是單薄、不具有說服力的，但是當兩項研究從不同角度出發並且得到了相一致的結果時，這既令人滿足又振奮。”


圖片來源：Pixabay
這項工作為了解大腦中控製身體基本狀態的區域提供了新的研究視角。“我們知道下丘腦參與協調人體的大多數自主係統進程，例如溫度調節、循環、體重和能量平衡等，”德國馬爾堡菲利普大學生理學家Gerhard Heldmaier如是說。雖然他並沒有參與到這項工作中，但是他表示：“從這些研究中，我們得知下丘腦神經元不僅可以確保機體的穩定性，還可以將對生命進程的控製方式從快車道轉變到慢車道。”
下一步的關鍵是在更多的物種中研究這個開關。正如Heldmaier所說：“這些細胞在冬眠者和非冬眠者之間的差異將會很有趣，如果給予它們適當的刺激是否會誘導動物從非冬眠狀態轉入冬眠狀態呢？”重點需要了解的是這種生物係統是怎樣工作的。“對一個細胞而言，怎樣才能叫做蟄眠狀態？”Hrvatin問到，“如果能從分子水平上理解這一點，我們就可以保護大腦，使其免受缺血性損傷，例如最常見的中風甚至神經退行性疾病。”相似的考量也適用於保存移植器官。
這些狀態是否可以在人類中成功誘發仍有待觀察，畢竟小型哺乳動物的溫度調節係統與大型哺乳動物的溫度調節係統具有極大的差異，因此尚不清楚相同區域的這些神經元是否會產生相同的作用。Hrvatin講到：“這有可能改變人的現有設定嗎？一次需要花費多少錢？這些我都不知道。” “還有很多沒有解決的問題。” Sunagawa想象著“日眠”的間隔並說道：“如果我們能了解睡眠的運作機製，也許我們可以將睡眠和冬眠結合起來。”他還補充說，這樣也許還能延緩衰老。Sunagawa研究小組還在《自然》雜誌上發表的論文裏用了一個段落的篇幅推測如何讓宇航員進入深空後進入這樣的生命靜止狀態。
作者：Simon Makin，倫敦自由科學作家。
翻譯：張守萍
審校：馬曉彤
引進鏈接：科學美國人
引進鏈接：https://www.scientificamerican.com/article/switch-in-mouse-brain-induces-a-deep-slumber-similar-to-hibernation/


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