最近，來自普林斯頓大學的研究組在Zemer Gitai教授帶領下，開發了一種抗生素。這種新型抗生素可同時破壞細菌細胞壁及其細胞中的葉酸，從(cong) 而達到強力消滅耐藥菌種、避免抗生素耐受的效果。 （圖片來源：Matilda Luk/普林斯頓大學通訊辦公室）

毒藥和箭頭，這兩(liang) 種致命武器的結合能夠發揮前所未有的威力。日前，來自普林斯頓大學的研究組在《細胞》（Cell）雜誌上發文，其發現的新抗生素SCH-79797正是治療細菌感染的“毒箭”。該藥通過同時擊穿細菌細胞壁（“箭頭”效應）、破壞其細胞中的葉酸（“毒藥”效應），從(cong) 大腸杆菌到耐甲氧西林金葡菌（MRSA），無論多麽(me) 強大的對手都可以輕鬆擊破,同時還能避免耐藥性的產(chan) 生。

丹麥細菌學家Christain Gram將細菌分為(wei) 革蘭(lan) 陰性菌（Gram-negative）和革蘭(lan) 陽性菌（Gram-positive）。革蘭(lan) 陰性菌借助其外膜曾阻隔絕大多數抗生素，因此為(wei) 防治感染增加了難度。事實上，30年來不曾有新型抗革蘭(lan) 陰性菌藥物問世。

“研究的主要前景在於(yu) ，新型抗生素對革蘭(lan) 陰性、陽性細菌感染都適用，且不會(hui) 引起細菌耐藥。然而，令我們(men) 最為(wei) 興(xing) 奮的是它的藥理機製：單個(ge) 抗生素分子能夠同時發揮穿透作用和毒性作用。如果這種特性得到廣泛應用，未來的抗生素將會(hui) 更強大。”文章的資深作者，普林斯頓大學生物學係教授Zemer Gitai解釋道。

細菌迅速耐藥一直是抗生素的普遍弱點，但是在這種新型抗生素的應用過程中，研究者們(men) 未能誘導出任何耐藥性。Gitai教授表示：“這個(ge) 結果非常激動人心，我們(men) 為(wei) 新型抗生素取名‘Irresistin’。”

強效、抗耐藥、無人體(ti) 毒性，這三種特性在抗生素中通常不可並存，然而新型抗生素卻得以兼顧。因此，與(yu) 酒精、消毒液這類無差別攻擊人體(ti) 細胞和細菌細胞的藥劑相比，新型抗生素對人體(ti) 更安全。James Martin博士在畢業(ye) 前一直致力於(yu) 這項研究，他表示：“對於(yu) 研發人員來說，這種抗生素的出現無異於(yu) 點石成金——我的第一個(ge) 挑戰就是向整個(ge) 實驗室的人證明這是真的。”

然而，抗耐藥性是一把雙刃劍。抗生素研究通常分為(wei) 四個(ge) 階段：尋找抗菌分子、培養(yang) 繁殖細菌直至出現耐藥菌、分析耐藥菌變異機製、回顧闡釋抗生素抗菌原理。由於(yu) SCH-79797無法誘導耐藥菌，研究者們(men) 無法回顧其抗菌原理。“從(cong) 藥物應用的角度上，抗耐藥性是福利；但從(cong) 學術研究的角度上，它卻成了一個(ge) 障礙。”Gitai解釋道。

研究者們(men) 目前麵臨(lin) 著兩(liang) 個(ge) 技術難題：證明不存在細菌對SCH-79797具有耐藥性，以及明確其抗菌機製。

邏輯上，利用實驗證偽(wei) 是不可能的，故研究者們(men) 在文章中謹慎地使用“無法檢測的低頻耐藥”和“未檢出耐藥”之類措辭進行描述。但從(cong) 目前實驗結果來看，SCH-79797的確具有抗耐藥性，因此他們(men) 仍將它命名為(wei) Irresistin。

為(wei) 了證實SCH-79797的抗耐藥性，Martin不停改變菌種及培養(yang) 方法，但無一能培養(yang) 出耐藥菌。最終，他不得不使用最原始的辦法——在25天的周期內(nei) 不斷將細菌暴露在SCH-79797中。細菌每20分鍾繁衍一代，它們(men) 將有上百萬(wan) 次機會(hui) 產(chan) 生耐藥性，然而全部失敗了。為(wei) 了檢查研究方法的效力，研究組還使用了其他抗生素（新生黴素、甲氧苄啶、尼辛和慶大黴素）重複同樣方法，都成功誘導出了細菌耐藥性。

研究者們(men) 還嚐試利用難治性菌種進行測試，其中包括淋病奈瑟氏菌（Neisseria gonorrhoeae），一種被美國疾病控製預防中心列為(wei) “緊急威脅”類列表前五名的細菌。

“奈瑟菌是一種難治的多重耐藥菌，目前仍缺乏有效抗生素。傳(chuan) 統抗生素隻對一些常見的感染還有效，例如我在兩(liang) 年前犯膿毒性咽喉炎的時候用的盤尼西林G還是1928年研發的。但是淋病奈瑟菌擁有超強的耐藥性，從(cong) 前作為(wei) ‘最後防線’的抗奈瑟菌藥已經變成了一線藥物，因此目前不存在奈瑟菌備用治療方案。這正是我們(men) 用這種細菌進行實驗的重要原因——我們(men) 可能攻破了奈瑟菌感染。”Gitai說。

研究者們(men) 從(cong) 世界衛生組織獲取了耐藥性最強的奈瑟菌菌種，此菌種對所有現存抗生素均耐藥。然而Gitai說：“Joe（Joseph Sheehan，本文的共同第一作者，Gitai實驗室的負責人）已經證明，就連這種細菌也無法抵抗SCH-79797。我們(men) 得知這個(ge) 消息真的非常激動。”

拆解“毒箭”

沒有耐藥菌作為(wei) 研究資料，研究組成員花了許多年研究SCH-79797的抗菌機製。他們(men) 嚐試了多種研究方法，從(cong) 盤尼西林時代的傳(chuan) 統技術一直到前沿尖端科技，最終，研究組們(men) 發現，單個(ge) SCH-79797可產(chan) 生雙重抗菌作用，正如蘸有毒藥的箭頭。

其中，“箭頭”靶向革蘭(lan) 陰性菌厚厚的外膜層，“毒藥”則分解葉酸（核酸合成的重要砌塊），二者的結合展現出超強的攻擊性。“鋒利的箭頭加上致命的毒藥——這樣一來，這種‘毒箭’分子的單藥運用效果就強於(yu) 毒性藥物和靶向藥物的聯合用藥。”本文的另一位共同一作Benjamin Bratton說，他是分子生物學副研究員、Lewis Sigler Institute整合基因組學的講師。

起初，SCH-79797對人類細胞和細菌細胞不具選擇性，安全性很差。然而其衍生物Irresistin-16解決(jue) 了這個(ge) 問題，它對細菌的毒性是對人類細胞的1000倍。研究者們(men) 用Irresistin-16治愈了奈瑟菌感染的小鼠，證實了它的安全性。

新的希望

KC Huang是斯坦福大學生物工程、微生物和免疫學的教授，2004-2008年在普林斯頓大學作博士後，並未參與(yu) 此研究。Huang解釋道：“‘毒箭’是一項完善而新穎的研究，以它為(wei) 基礎，或許能夠推動一直進展緩慢的抗生素研發進程。它在單個(ge) 分子中結合了兩(liang) 種攻擊機製，這可以作為(wei) 新型抗生素研發的靈感。”

研究中的一個(ge) 亮點是，“毒藥”和“箭頭”的攻擊靶點都是哺乳動物和細菌所共有的。葉酸是哺乳動物的必需營養(yang) 物質，孕婦需要補充葉酸以防畸胎；細胞膜則是動物細胞的基本結構之一。“這為(wei) 我們(men) 點亮了一盞燈。人們(men) 由於(yu) 怕誤傷(shang) 到自身細胞，忽略了一大批可能的治療靶點——病原體(ti) 和人類的共同結構。”Gitai說。

“這項研究提示我們(men) ，需要回顧抗生素研發的曆程，跳出研發藥物的思維限製。從(cong) 社會(hui) 角度來看，抗生素研發的未來是非常樂(le) 觀的。”Huang表示。

翻譯：韓佳桐

審校：劉宇航

引進來源：普林斯頓大學

引進鏈接：https://phys.org/news/2020-06-poisoned-arrow-defeat-antibiotic-resistant-bacteria.html


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