最近，來自劍橋大學、倫(lun) 敦大學學院、隆德大學的科學家們(men) 設計了一種新的抗體(ti) ，用來檢測阿爾茲(zi) 海默症的診斷標誌物——β澱粉樣蛋白低聚物（amyloid-beta oligomers）。β澱粉樣蛋白低聚物（下文簡稱“Aβ低聚物”）是一種毒性蛋白粒子，它們(men) 的積聚會(hui) 造成腦神經的退行性病變。這項發表在《美國科學院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）上的研究稱，新型抗體(ti) 對Aβ低聚物的檢出和量化都十分準確，這有助於(yu) 提高對失智症（dementia）的診斷效力。

“Aβ低聚物是阿爾茲(zi) 海默症的主要病理因子，但以往的檢測性抗體(ti) 特異性較低，不容易準確捕捉到它們(men) 。因此，雖然對毒性低聚物的量化需求很迫切，但實際效果一直不佳。我們(men) 的創新性抗體(ti) 設計則實現了這一突破。”劍橋大學蛋白質錯誤折疊疾病研究中心（Cambridge's Centre for Misfolding Diseases）的Michele Vendruscolo教授解釋道。

失智症在英國是導致死亡人數最多的疾病之一，每年耗費逾260億(yi) 英鎊——而這個(ge) 數字在未來25年內(nei) 還將至少翻一番。在全球範圍內(nei) ，每年與(yu) 失智症相關(guan) 的支出大約為(wei) 10000億(yi) 英鎊。阿爾茲(zi) 海默症是失智症最大的亞(ya) 型，患者腦細胞大量死亡，會(hui) 表現出記憶障礙、性格改變等一係列症狀，嚴(yan) 重影響日常生活。

關(guan) 於(yu) 失智症的病理機製，目前主要解釋為(wei) （澱粉樣）蛋白低聚物的異常沉積。“澱粉樣變性”學說認為(wei) ，澱粉樣前體(ti) 蛋白在正常情況下參與(yu) 一係列的細胞活動，然而在阿爾茲(zi) 海默症患者的腦組織中，它們(men) 分解為(wei) 有神經毒性的β澱粉樣蛋白低聚物，摧毀患者的神經細胞。

蛋白質行使正常功能依賴它的特異性結構，這需要精密的調控機製。當調控過程出現問題時，蛋白質便會(hui) 發生錯誤折疊。錯誤折疊的蛋白質會(hui) 引發鏈式效應，大量形成並積聚為(wei) 澱粉樣團塊(plaques)，阻礙神經細胞的信號傳(chuan) 遞和物質運輸，最終導致神經細胞損害。

有關(guan) 阿爾茲(zi) 海默症的臨(lin) 床試驗已逾400項，但是尚無有效藥物可以逆轉疾病進程。在英國，失智症是十大死因中唯一沒有有效預防、幹預、減緩進程措施的疾病。

“雖然澱粉樣變性學說目前占據主流地位，但由於(yu) Aβ低聚物難以準確檢出，這個(ge) 學說的支持證據尚不充分，因此業(ye) 內(nei) 關(guan) 於(yu) 阿爾茲(zi) 海默症的病因仍有爭(zheng) 議。Aβ低聚物特異性抗體(ti) 的出現則是一個(ge) 飛躍，它在（阿爾茲(zi) 海默症的）狀態評估、病因確認和最終的病情控製方麵都有很大潛力。”Vendruscolo表示，Aβ低聚物的檢測一直是阿爾茲(zi) 海默症診斷治療的主要障礙，也是澱粉樣變性學說的疑點所在。

“Aβ低聚物在檢測、分離、研究上都存在難度。而我們(men) 設計的新型抗體(ti) 能夠靶向異質性Aβ低聚物、做到充分檢出，這或許將促成失智症診斷的突破性進展。”文章的第一作者Francesco Aprile博士解釋道。

研究采用此機構近十年研發的抗體(ti) 篩選法，即利用計算機擬合抗原-抗體(ti) 複合物結構。此法設計的抗體(ti) 適用於(yu) 許多通常難以檢測的抗原，比如半衰期較短的分子。

研究者們(men) （利用計算機模擬）合理設計了針對Aβ低聚物抗原表位(epitope)的抗體(ti) ，並進行了廣泛的體(ti) 內(nei) (in vivo)、體(ti) 外(in vitro)實驗。結果表明，新型抗體(ti) 對Aβ低聚物的親(qin) 合力比對其他澱粉樣蛋白高出了至少三個(ge) 數量級——這使新型抗體(ti) 在體(ti) 內(nei) 外都能夠特異性結合並量化Aβ低聚物。

研究組希望新型抗體(ti) 能輔助藥物研發、治療方案設計，從(cong) 而造福失智症患者。他們(men) 合資在新建的醫藥衛生樓（Chemistry of Health building）內(nei) 成立了Wren Therapeutics（Chemistry of Health Incubator的分公司），用於(yu) 轉化劍橋大學的研究成果、研製用於(yu) 失智症的新藥。目前，劍橋大學的商務部門Cambridge Enterprise已為(wei) 新型抗體(ti) 申請了專(zhuan) 利。

翻譯：韓佳桐

審校：劉宇航

引進來源：劍橋大學

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