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作者 ｜ 文樂(le) 樂(le)

近日，《自然》對“可能在未來一年對科學產(chan) 生影響”的7項技術進行了綜述。

這7項技術分別是完整版基因組、蛋白質結構解析、量子模擬、精準基因組調控、靶向基因療法、空間多組學、基於(yu) CRISPR的診斷。

完整版基因組

在2021年5月發表的一篇預印本論文中，端粒到端粒（T2T）合作組報告了第一個(ge) 人類基因組的端粒到端粒序列，為(wei) 廣泛使用的人類參考基因組序列GRCh38增加了近2億(yi) 個(ge) 堿基對，並完成了人類基因組計劃的最後一章。

GRCh38於(yu) 2013年首次發布，是一個(ge) 很有價(jia) 值的研究工具，也是繪製測序序列的支架。

但它們(men) 不夠長，不足以清晰地繪製高度重複的基因組序列。

長讀長測序技術被證明是既有規則的“改變者”。

這一技術由美國太平洋生物科學公司和英國牛津納米孔技術公司開發，可在一次讀取中對數萬(wan) 甚至數十萬(wan) 個(ge) 堿基進行排序。

2020年，當T2T合作組首次重組單獨的X染色體(ti) 和8號染色體(ti) 時，太平洋生物科學公司的測序工作進展已經可以讓T2T合作組科學家檢測到長片段重複序列的微小變化。

這些微妙的“指紋”使長而重複的染色體(ti) 片段變得容易處理，基因組的其餘(yu) 部分很快歸位。

牛津納米孔技術公司平台還捕獲了許多調節基因表達的DNA修飾，T2T合作組能在全基因組範圍內(nei) 繪製這些“表觀遺傳(chuan) 標記”。

蛋白質結構解析

過去兩(liang) 年，實驗和計算方麵的進展讓研究人員以前所未有的速度和分辨率確定蛋白質結構。

英國DeepMind公司開發的AlphaFold2結構預測算法依靠深度學習(xi) 策略，從(cong) 折疊蛋白質的氨基酸序列推斷其形狀。

自2021年7月公開發布以來，AlphaFold2已應用於(yu) 蛋白質組學研究，以確定在人類和20個(ge) 模式生物中表達的所有蛋白質結構，以及鑒定Swiss-Prot數據庫中近44萬(wan) 種蛋白質的結構。

同時，冷凍電鏡的改進也使研究人員能用實驗方法處理最具挑戰性的蛋白質及其複合物。

2020年，兩(liang) 個(ge) 團隊獲得了1.5埃以下的結構分辨率，確定了單個(ge) 原子的位置。

一種名為(wei) 冷凍電子斷層掃描的相關(guan) 技術也相當令人興(xing) 奮，這種方法可以在冰凍細胞的薄片上捕捉到自然發生的蛋白質行為(wei) 。

量子模擬

量子計算機以量子比特的形式處理數據。

多個(ge) 研究團隊已成功將單個(ge) 離子用作量子比特，但它們(men) 的電荷使其難以進行高密度組裝。

法國國家科學研究中心的Antoine Browaeys和美國哈佛大學的Mikhail Lukin等物理學家正在探索另一種方法。

研究小組使用光學鑷子在緊密排列的2D和3D陣列中精確固定不帶電的原子，然後用激光將這些粒子激發成大直徑的裏德堡原子，使其與(yu) 附近原子糾纏。

短短幾年時間裏，技術進步提高了裏德堡原子陣列的穩定性和性能，量子比特數量也從(cong) 幾十個(ge) 迅速擴展到幾百個(ge) 。

Browaeys估計，這種量子模擬器在一兩(liang) 年內(nei) 就可能商用。這項工作也為(wei) 量子計算機更廣泛的應用鋪平了道路。

精準基因組調控

盡管CRISPR-Cas9技術擁有強大的基因組編輯能力，但它更適合於(yu) 讓基因失活而非修複。

美國哈佛大學化學生物學家劉如謙指出，大多數基因疾病需要的是基因修正而非基因破壞。

為(wei) 實現這一目標，劉如謙團隊已經開發了兩(liang) 種很有前景的方法。

第一種方法被稱為(wei) 堿基編輯，它將催化受損的Cas9與(yu) 一種酶結合，這種酶有助於(yu) 一種核苷酸向另一種核苷酸的化學轉化。

不過，目前隻有特定的堿基—堿基轉換可以利用這種方法實現。

第二種方法被稱為(wei) 引導編輯，它將Cas9與(yu) 逆轉錄酶相聯係，並使用一種經過修改的向導RNA，以將所需的編輯內(nei) 容整合到基因組序列中。

通過多階段生化過程，這些成分將向導RNA複製到最終取代目標基因組序列的DNA中。

重要的是，這兩(liang) 種方法都隻切割一條DNA鏈。對細胞而言，這是一個(ge) 安全性更高、破壞性更小的過程。

靶向基因療法

基於(yu) 核酸的藥物可以在臨(lin) 床上產(chan) 生影響，但其可應用的組織仍有諸多限製。

大多數治療需要局部給藥或自患者體(ti) 內(nei) 提取細胞進行體(ti) 外處理，再移植回患者體(ti) 內(nei) 。

腺相關(guan) 病毒是許多基因療法的首選載體(ti) 。

動物研究表明，仔細挑選合適的病毒，結合組織特異性基因啟動子，可以實現局限於(yu) 特定器官的高效藥物遞送。

然而，病毒有時很難大規模生產(chan) ，還會(hui) 引起免疫反應，破壞療效或產(chan) 生不良反應。

脂質納米粒是一種非病毒載體(ti) ，過去幾年發表的多項研究顯示了對其特異性進行調控的潛力。

例如，美國得克薩斯大學西南醫學中心生物化學家Daniel Siegwart和同事開發的選擇性器官靶向技術有助於(yu) 快速生成和篩選脂質納米粒，找出能有效靶向組織（如肺或脾髒）細胞的納米粒。

空間多組學

單細胞組學的發展使研究人員很容易從(cong) 單個(ge) 細胞中獲得遺傳(chuan) 學、轉錄組學、表觀遺傳(chuan) 學和蛋白質組學方麵的見解。

但單細胞技術將細胞從(cong) 其原始環境中剝離出來，這一過程可能遺漏關(guan) 鍵信息。

2016年，瑞典皇家理工學院的Joakim Lundeberg團隊提出了一種解決(jue) 策略。

該團隊用條形碼寡核苷酸（RNA或DNA的短鏈）製備了載玻片，這些條形碼寡核苷酸可以從(cong) 完整的組織切片中捕獲信使RNA，這樣每個(ge) 轉錄樣本都可以根據其條形碼對應到樣本中的特定位置。

此後，空間轉錄組學領域迎來了爆發性發展，目前已有多種商業(ye) 係統可用。研究團隊也在繼續研發新方法，以更好的深度和空間分辨率繪製基因表達圖譜。

基於(yu) CRISPR的診斷

CRISPR-Cas係統精確切割特定核酸序列的能力，源於(yu) 其作為(wei) 細菌“免疫係統”抵禦病毒感染的作用。

這一聯係啟發了該技術的早期使用者思考其對病毒診斷的適用性。

Cas9是基於(yu) CRISPR的基因組操作的首選酶，但基於(yu) CRISPR診斷的大部分工作都使用了一個(ge) 名為(wei) Cas13的靶向RNA分子家族。

這是由於(yu) Cas13不僅(jin) 能切割向導RNA所靶向的RNA，還能對附近的其他RNA分子進行“旁係切割”。

許多基於(yu) Cas13的診斷都使用報告RNA，將熒光標記“拴”在抑製熒光的淬滅分子上。

當Cas13識別病毒RNA並被激活時，它會(hui) 切斷報告基因並從(cong) 猝滅分子中釋放熒光標記，產(chan) 生可被檢測的信號。

有些病毒會(hui) 釋放很強的信號，可以在不擴增的情況下檢測到，從(cong) 而大大簡化了即時診斷流程。

（封麵圖片來源：Adrian T. Sumner/SPL）

《中國科學報》 (2022-02-23 第1版 要聞 原標題為(wei) （《自然》：2022年值得關(guan) 注的七項技術）)

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