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老餮們(men) 提起河魨想必是又愛又恨。美味是真美味，但是其毒性也是真令人生畏。它比氰化鉀毒性還要強上 1000 多倍，且起效極快，幾分鍾至幾小時內(nei) 即可置人於(yu) 死地。

海洋中的河魨。圖庫版權圖片，不授權轉載

對河魨的這種又愛又恨的心思，不獨老餮們(men) 才有，化學家也深有同感。愛的是，河魨毒素對神經興(xing) 奮具有特異性抑製作用，可以作為(wei) 一種絕佳的神經阻斷劑，在鎮痛、麻醉等醫學領域堪當大任；恨的是，這玩意合成起來也太難了！1972 年，當河魨毒素分子第一次在實驗室裏被合成出來的時候，用了足足 67 個(ge) 化學反應步驟，但隻達到了區區 1% 的收率。如此煩冗的步驟和如此低下的產(chan) 出，使這條合成路線幾乎不具備實際的可用性。

那麽(me) ，化學家就沒轍了嗎？當然不會(hui) 。他們(men) 一直在努力減少步驟和提高收率，今年 7 月，一項發表在《Science》上的研究將河魨毒素分子的全合成步驟縮短到了 22 步，且收率達到了 11%。這意味著河魨毒素的合成可以在工業(ye) 中得到應用，基於(yu) 河魨毒素的新型藥物開發也將成為(wei) 可能。

01

甲之砒霜，乙之蜜糖

河魨為(wei) 什麽(me) 會(hui) 攜帶如此劇毒呢？河魨毒素雖見於(yu) 河魨體(ti) 內(nei) ，真正來源卻不是河魨。河魨的毒素主要來自它們(men) 食用的微生物（也來自共生、感染的細菌）。換句話說，河魨的毒有不少也是吃進去的。河魨毒素也出現在同樣以這些微生物為(wei) 食的其他動物——如海星、海螺、蟾蜍等——身上。隻不過，這些動物體(ti) 內(nei) 有一套完善的“防毒”機製，所以同樣是毒從(cong) 口入，它們(men) 吃了就啥事兒(er) 沒有。

劇毒的河魨。圖庫版權圖片，不授權轉載

如果是人類食用河魨毒素，就沒這麽(me) 幸運了。這種毒素進入人體(ti) 之後，會(hui) 迅速作用於(yu) 神經末梢和神經中樞，阻斷神經細胞膜上的鈉離子通道，阻礙神經傳(chuan) 導，從(cong) 而引起神經麻痹致人死亡。

毒性如此之烈，倒顯得它神秘了起來，人們(men) 不禁好奇：具有如此劇毒的分子，到底長什麽(me) 樣啊？

在河魨毒性為(wei) 人所知的初期，受限於(yu) 分析手段的不夠完善，河魨毒素的分子結構一直是個(ge) 謎。早在 1909 年，就有日本學者對河魨魚卵的毒性成分進行了描述，並根據河魨所屬四齒魨科的名字（Tetraodontidae）為(wei) 其命名為(wei) 河魨毒素（Tetrodotoxin，簡稱 TTX）。1938 年，科學家首次從(cong) 河魨體(ti) 內(nei) 提取出了較純的毒性成分。之後的幾十年裏，人們(men) 對河魨毒素一直隻知其名不知其結構。直到上世紀 50 年代，河魨毒素的單體(ti) 結晶才被分離出來，又過了十幾年，到了 1964 年，在京都的一次國際會(hui) 議上，日本東(dong) 京大學的 Tsuda Kyosuke、名古屋大學的 Hirata Yoshimasa 和美國哈佛大學的 Woodward 三個(ge) 研究團隊同時報告了河魨毒素的正確結構，河魨毒素的真麵目才終於(yu) 浮出水麵。

河魨毒素分子的化學式為(wei) C11H17O8N3，分子量為(wei) 319.27，並不算是一個(ge) 很大的分子。這下，化學家和生物學家更感興(xing) 趣了：這個(ge) 小東(dong) 西，個(ge) 頭不大，能耐不小啊！是值得好好研究研究嘛！

所謂“甲之砒霜，乙之蜜糖”，河魨毒素這種東(dong) 西，表麵上看是一種奪命毒藥，用對了地方卻能產(chan) 生“以毒攻毒”的奇效。

由於(yu) 河魨毒素能選擇性地與(yu) 神經細胞膜表麵的鈉離子通道受體(ti) 結合，從(cong) 而阻滯動作電位，抑製神經興(xing) 奮的傳(chuan) 導，因此，人們(men) 可以利用它合成一係列控製神經細胞膜作用機製的藥物，調節神經細胞的“沉默”和“興(xing) 奮”，起到鎮痛、麻醉、鎮靜等作用。不僅(jin) 如此，河魨毒素還可以作為(wei) 戒毒良藥，1998 年，加拿大一家公司就利用河魨毒素成功研製出一種名為(wei) tetrodin 的戒毒新藥，可謂“以毒攻毒”的一大創舉(ju) 。

02

化學家頭大的時候

沒有一個(ge) 官能團是無辜的

我們(men) 常常在生物界尋找一些能替代合成化學品的天然物質，因為(wei) 它們(men) 常常具有妙手天成的精巧結構和特定功能，我們(men) 就可以利用這些特點實現討巧的目的。例如，生物酶可以作為(wei) 一種巧妙的催化劑，它精準、高效，催化活性和選擇性都碾壓實驗室裏費盡心思合成出來的一大波催化劑產(chan) 品；又如，mRNA 技術可以利用 RNA 對蛋白質的調控機製去製造想要的蛋白質分子，省去車間裏一步步生產(chan) 的麻煩事。這些工作的思路都是用“天然的東(dong) 西”替代“人工合成的東(dong) 西”，而 TTX 的合成跟這種常規思路其實有點“反著來”的意思——它是要用“人工的”方法，複刻 TTX 這種“天然的”神經毒素。更何況，TTX 的合成難度著實不小。

TXX 分子結構圖。圖片來源：Wikipedia

TTX 是一個(ge) 看起來頗有些眼花繚亂(luan) 的分子。其實，分子的碳骨架並不複雜，隻是一個(ge) 環己烷外加 C1、C2 側(ce) 鏈，但與(yu) 之形成鮮明對比的，是上麵密密麻麻的官能團。

首先，上圖中最右邊帶有氮原子的部分（圖中帶有“N”的部分），叫做“胍基”。胍基是 TTX 具有劇毒的“元凶”，因為(wei) 它在生理 pH 值下會(hui) 帶上正電，並與(yu) 鈉離子通道受體(ti) 蛋白上帶有負電的基團相互作用；

圖片來源：Wikipedia

順著胍基往中心處捋，你會(hui) 看到一個(ge) 籠子似的結構（也就是由兩(liang) 個(ge) 六元環交錯而成的部分），這是一個(ge) 二氧雜環金剛烷，也是 TTX 的核心結構；

圖片來源：Wikipedia

這個(ge) “籠子”裏裏外外還有好多個(ge) 羥基，也給分子增添了許多複雜性，其中胍基附近的那幾個(ge) 羥基也不是什麽(me) 好東(dong) 西，它們(men) 會(hui) 以氫鍵形式與(yu) 鈉離子通道的受體(ti) 結合，可以說是產(chan) 生劇毒的“幫凶”。

圖片來源：Wikipedia

統統算下來，整個(ge) 分子具有 4 個(ge) 環和 9 個(ge) 相鄰的立體(ti) 中心。

化學家頭大的時候，沒有一個(ge) 官能團是無辜的。官能團的密集程度再加上高度的立體(ti) 特異性，使得 TTX 的合成十分不易，也因此，TTX 在合成化學領域的江湖地位很高，一直被化學家視作極富有挑戰性的研究目標。

第一個(ge) 挑戰成功的，是日本名古屋大學的 Kishi 和 Fukuyama，他們(men) 在 1972 年首次報道了河魨毒素消旋體(ti) 的全合成，這是有機合成的裏程碑式成就，之後 30 餘(yu) 年都無人超越。經曆了 30 多年的停滯之後，從(cong) 2003 年開始，TTX 的全合成迎來了快速發展，多個(ge) 研究團隊提供了多種合成路線，也將合成策略不斷優(you) 化。但是，TTX 全合成的效率、收率和選擇性一直不盡如人意。

03

盤一盤這條簡潔高效的新路線

直到今年 7 月，一支由德國、美國、日本科學家組成的聯合團隊在《Science》上發表了這條全新的 TTX 全合成路線，他們(men) 以一種葡萄糖衍生物為(wei) 起始原料，隻需要 22 步就可以得到 TTX——首先在簡潔性上就贏了。簡潔性的另一麵就是實用性和經濟性，這意味著我們(men) 所想的那些河魨毒素的妙用，像是拿它來做麻醉劑、做戒毒“神藥”等等，都將有可能成為(wei) 現實。

如同眾(zhong) 多經典的全合成設計一樣，這條路線也有驚豔的巧思與(yu) 充滿設計感的轉化。當然，盡管說反應步驟被“大幅”縮減到了“隻”需 22 步，在門外漢看來，仍然有些雲(yun) 裏霧裏。好在，研究團隊在論文中把這 22 步歸納成了 4 個(ge) 大步驟，並且按照結果導向、逆向推演的方式闡述了他們(men) 的合成策略。

如果我們(men) 把這條 TTX 合成路線比作工廠裏一條生產(chan) 線上的 4 個(ge) 車間，那麽(me) ，最後一個(ge) 車間的產(chan) 物就應該是 TTX。倒推過來，進入第 4 個(ge) 車間的反應物是炔基異惡唑烷（用 1 表示），它在第 4 車間進行的是氧化反應——當然，1 作為(wei) 第 4 車間的反應物，同時也是第 3 車間的產(chan) 物了。

圖片來源：Science

下麵倒推到第 3 車間。要想在第 3 車間的尾端得到 1，可以讓雙環異惡唑啉（用 2 表示）作為(wei) 反應物進入該車間，進行炔基親(qin) 核加成反應。

圖片來源：Science

接下來就是怎麽(me) 在第 2 車間得到2的問題。在第 2 車間，硝基甲烷是一個(ge) 關(guan) 鍵角色，我們(men) 可以理解為(wei) 它早早就待在第 3 車間裏，隻等 3 一進來，就可以與(yu) 之發生分子內(nei) 1,3 環加成反應，進而得到 2。所以說，第 2 車間的反應物和產(chan) 物就分別是 3 和 2。

圖片來源：Science

雖然 3 看上去已經可以作為(wei) 一條完整的合成路線的起點了，但是，研究團隊發現了一個(ge) 比 3 更合適的起始原料——一種葡萄糖衍生物（用 4 表示）。以 4 為(wei) 起始原料完成這條路線的話，所有的碳和兩(liang) 個(ge) 立體(ti) 中心將全程保留，這樣後續幾個(ge) 車間的工作量會(hui) 稍微小一點，難度也低一些。那麽(me) ，在第 1 車間，發生的就是從(cong) 4 到 3 的轉化了。

圖片來源：Science

至此，這條全新的 TTX 全合成路線就算是盤完了，它以 22 步反應、11% 的收率創下了史上路線最短、效率最高的紀錄。那麽(me) ，它能派上什麽(me) 用場呢？

首先，它的高效性使其有了在工業(ye) 上投入應用的價(jia) 值，可以為(wei) 基於(yu) 河魨毒素的新型藥物的開發奠定基礎。另外，河魨毒素其實還有一係列類似物，把這條路線稍加改動，也可以用於(yu) 合成其他難以獲得的河魨毒素類似物。再說了，河魨毒素在生物學、生態學、毒理學、神經科學等諸多領域還有很多值得深挖的東(dong) 西，這項工作沒準兒(er) 又能為(wei) 其他領域的研究提供靈感呢！

來源：本文由科普中國出品，顧淼飛（科學畫報）製作，中國科普博覽監製

選送單位：中國科學院計算機信息網絡中心

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