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作者：Denovo

眾(zhong) 所周知癌症是由基因突變導致細胞不正常增殖引起的，是多細胞動物特有的一種疾病。如果說每種生物的每個(ge) 細胞發生基因突變的幾率是相同的，那麽(me) 體(ti) 積較大、細胞較多的大象和鯨魚癌症的發病率就會(hui) 遠遠大於(yu) 人類。但是大象和鯨魚似乎卻不那麽(me) 容易得癌症。英國流行病和統計學家理查德·佩妥在1977年首先發現了這個(ge) 悖論——癌症的發病率似乎與(yu) 生物體(ti) 的細胞數量無關(guan) ，這個(ge) 悖論被稱為(wei) “佩妥悖論”。

隨著生物的體(ti) 積增大、壽命變長，生物體(ti) 則需要更強大的癌症抑製能力。大象、鯨魚等大型生物具有更強的抵抗癌症的能力，而中等大小的生物沒有因患癌導致物種滅絕，是因為(wei) 盡管缺少相關(guan) 的抑製癌症的基因，但由於(yu) 其更強的生育能力，依舊能夠使物種延續，當然，不同物種的抗腫瘤機製也是不同的。

鯨魚為(wei) 什麽(me) 會(hui) 活的那麽(me) 久？

弓頭鯨 (Balaena mysticetus) 是生活在北極和亞(ya) 北極水域露脊鯨科Balaenidae的一種鯨魚。目前已知的最長壽的弓頭鯨可活到 211歲，而其他鯨魚的平均壽命隻有60歲左右。弓頭鯨之所以能活這麽(me) 久，與(yu) 其具備預防癌症、免疫衰老、心腦血管疾病、代謝疾病和神經退行性病變的機製息息相關(guan) ，尤其在癌症方麵，弓頭鯨具有著有效的抗腫瘤機製。

紐約布法羅大學的一個(ge) 科研團隊深入研究了影響弓頭鯨的壽命的因素。大約在400至500萬(wan) 年前，弓頭鯨和露脊鯨分化成了兩(liang) 個(ge) 物種，而後弓頭鯨進化出了一種獨特的基因類型，該基因組編碼了一個(ge) 物種特異性的反轉錄——細胞周期蛋白依賴性激酶抑製劑基因(CDKN2CRTG)，可以在弓頭鯨組織中可以高度表達，通過減緩細胞分裂，讓每個(ge) 細胞有更多時間修複它所受到的任何損傷(shang) ，然後會(hui) 產(chan) 生更多具有類似修複基因的細胞，來降低腫瘤發生的風險。這種遺傳(chuan) 的性狀很可能是促成它們(men) 長壽的眾(zhong) 多因素之一。

然而CDKN2CRTG雖然可以讓弓頭鯨免受癌症的困擾，讓它壽命更長，但是對雄性弓頭鯨來說，它們(men) 的生育能力卻受到了影響。由於(yu) 該基因的存，使它們(men) 的睾丸縮小，影響了精子的產(chan) 生。弓頭鯨的睾丸重量僅(jin) 為(wei) 200 公斤，當然相較於(yu) 普通男性來說，200公斤重的睾丸可能聽起來很嚇人，但考慮到它們(men) 的近親(qin) 露脊鯨的睾丸足有 1000 公斤重，是弓頭鯨的睾丸五倍之重！在百萬(wan) 年前麵臨(lin) 長壽和蛋蛋變小的選擇，它們(men) 還是選擇了能活到200多歲這個(ge) 選項。

大象沒什麽(me) 不會(hui) 得癌症？

鯨魚進化出了抗腫瘤的基因，大象也是嗎？聖地亞(ya) 哥動物園也為(wei) 佩托悖論提供了支持。在2015年，他們(men) 對36種哺乳動物進行實驗研究，發現從(cong) 體(ti) 重僅(jin) 有51克的條紋草鼠到體(ti) 重接近5噸的大象，雖然二者體(ti) 重有著10萬(wan) 倍之差，但是動物們(men) 的體(ti) 型與(yu) 癌症發病率之間真的沒有什麽(me) 關(guan) 係。

大象長壽的秘訣靠的是TP53的基因，TP53基因又稱P53，是腫瘤抑製基因之一，它是一種可以抑製細胞過度生長、增殖，從(cong) 而遏製腫瘤形成。如果生物體(ti) 內(nei) 有細胞受損，但又不能得到修複，則TP53表達的一種轉錄因子蛋白就會(hui) 控製細胞周期的啟動，使這個(ge) 細胞在細胞凋亡中死去。

一定有人說，人類和一些其他哺乳動物的染色體(ti) 上也是有TP53基因的，表達的轉錄因子蛋白也是可以抑製人類細胞的過度增殖，但為(wei) 什麽(me) 隻有大象的癌症發病率會(hui) 更低一些呢？這與(yu) 大象擁有多個(ge) TP53基因拷貝有關(guan) 。原來大象在每個(ge) 細胞內(nei) 有 20個(ge) TP53基因拷貝，而人類卻隻有一個(ge) TP53拷貝（2個(ge) 等位基因）。這樣的的話，大象的每一個(ge) 細胞都會(hui) 表達更多的TP53蛋白，在 DNA 損傷(shang) 後會(hui) 表現出更高的凋亡反應。因此大象具有更強的抗癌能力，其癌症死亡率約為(wei) 4.81%，而人類的癌症死亡率為(wei) 11% 至 25%。

還有哪些較為(wei) 長壽的動物？

裸鼴鼠 ( Heterocephalus glaber ) 的平均體(ti) 重隻有 35克，壽命卻可以達到 35 年。科學家對其長期研究發現，他們(men) 的死亡率和患癌症的風險似乎不會(hui) 隨著年齡的增長而增加，早期接觸抑製等特殊機製在一定程度上是延長其壽命的原因。

小棕蝠 ( Myotis lucifugus )體(ti) 內(nei) 與(yu) 生長因子相關(guan) 的基因的端粒動力學與(yu) 修複機製相關(guan) ，這些修複機製可以防止與(yu) 衰老相關(guan) 的 DNA 損傷(shang) 。

參考文獻：

Keane M, Semeiks J, Webb A E, et al. Insights into the evolution of longevity from the bowhead whale genome[J]. Cell reports, 2015, 10(1): 112-122.

Vazquez J M, Kraft M, Lynch V J. A CDKN2C retroduplication in Bowhead whales is associated with the evolution of extremely long lifespans and alerted cell cycle dynamics[J]. bioRxiv, 2022.

Padariya M, Jooste M L, Hupp T, et al. The Elephant evolved p53 isoforms that escape mdm2-mediated repression and cancer[J]. Molecular biology and evolution, 2022, 39(7): msac149.

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