2023年度“科普中國青年之星創作大賽”獲獎作品

在浩瀚的大洋江湖中，有一個(ge) 常年棲息於(yu) 海底，深居簡出，以善用“毒暗器”而聞名的門派-芋螺派。這個(ge) 門派的成員晝伏夜出，善於(yu) 偽(wei) 裝，常常蟄伏於(yu) 海底沙叢(cong) 之中，遇有敵人，驟然射出“毒鏢”—帶芋螺毒素的毒針，中鏢對手頓時全身麻痹，束手就擒。芋螺派招式隱蔽狠毒，江湖人士聞風喪(sang) 膽。

芋螺派的多種成員 圖源：參考文獻[1]

芋螺派中高手雲(yun) 集，不乏製毒大師，其中，地紋芋螺所用暗器獨樹一幟。地紋芋螺對付的是在水中疾遊如飛、神行太保一般的魚類，它所釋放的暗器能夠在較遠距離，迅速讓對手全身癱軟，不能動彈，然後再用毒鏢一擊斃命，真是“十步殺一魚，千裏不留行”的狠角色。

有趣的是，這一獨門暗器竟是我們(men) 所熟知的一類藥物—胰島素。

地紋芋螺正在捕獵魚類 圖源：Nature Chemical Biology[2]

這種暗器引起了人類科學家的濃厚興(xing) 趣：這是一種怎樣的動物胰島素，它的毒殺威力有多大？科學家從(cong) 地紋芋螺分泌的毒液中提取鑒定出這種胰島素—Con-Ins G1。為(wei) 了驗證Con-Ins G1的威力，他們(men) 將Con-Ins G1注射入健康的斑馬魚體(ti) 內(nei) ，再分析斑馬魚血糖水平，結果發現斑馬魚的血糖迅速下降。當他們(men) 將Con-Ins G1釋放到斑馬魚的周圍水環境中，剛才還活蹦亂(luan) 跳的斑馬魚很快就變得萎靡不振，不再動彈了。

用地紋芋螺胰島素Con-Ins G1測試斑馬魚 圖源：Nature Chemical Biology[2]

有趣的是，科學家通過研究發現，在芋螺派中，有的成員擅捕蠕蟲、軟體(ti) 動物、有的擅捕魚，隻有捕魚獵手地紋芋螺的Con-Ins G1與(yu) 魚類胰島素蛋白序列最接近，並且與(yu) 人類的胰島素蛋白序列，也有很多相似之處，這讓科學家們(men) 更為(wei) 著迷了：胰島素家族作為(wei) 治療糖尿病藥物中的“聖杯”，竟然也是海底獵手的獨門暗器。

這在意料之外，卻又在情理之中，胰島素，是一款經典的雙刃劍型藥物。這種獨特作用甚至可以回溯到一百年前，胰島素發現之初。1922年，由加拿大外科醫生班廷、藥理學家麥克勞德為(wei) 核心的團隊從(cong) 牛胰髒中提取出了有降糖效果的胰島素，然而，他們(men) 早期提取出的胰島素雜質較多，療效不穩定，有流膿感染等毒副作用。在生化學家克裏普加入後，情況得到了迅速改善，克裏普摸索出胰島素提純的工藝技術，得到了純度高，療效穩定的胰島素。這為(wei) 糖尿病治療帶來了革命性變化。

然而，就在這個(ge) 階段，克裏普在利用兔子進行動物實驗時，發現胰島素若使用劑量過大，使用時間不恰當，會(hui) 導致危險的低血糖效應，輕則癱軟、抽搐，重則休克、死亡，後來這被稱為(wei) “胰島素休克”。因此，為(wei) 了防止這種情況的出現，當時護士在對糖尿病人進行胰島素注射治療的同時，要準備一杯高糖橘汁以防不測。在胰島素剛被投入臨(lin) 床的20世紀20年代，就已經出現了阿加莎·克裏斯蒂小說情節式的事件：有人在謀殺中采用胰島素作案。

胰島素研發團隊中的兩(liang) 位重要成員班廷（左）、克裏普（右） 圖源：參考文獻[3][4]

話說回來，地紋芋螺的毒門暗器Con-Ins G1為(wei) 何如此受到科學家關(guan) 注呢？原來，從(cong) 結構上看，胰島素是由A、B兩(liang) 條鏈組成的蛋白質，每條鏈含多種氨基酸，這些氨基酸連接成長鏈後，稱為(wei) 氨基酸殘基，所連接成的長鏈稱為(wei) 多肽鏈。科學家們(men) 發現，相比於(yu) 人類的胰島素，地紋芋螺的多肽鏈B鏈少了一段C端序列，按照常理，這樣的缺失會(hui) 導致胰島素與(yu) 體(ti) 內(nei) 胰島素作用的受體(ti) 蛋白結合能力明顯下降，類似於(yu) 殘缺的鑰匙打不開對應的鎖。然而，這樣的情況在Con-Ins G1與(yu) 受體(ti) 蛋白的實驗中沒有出現，而且Con-Ins G1沒有出現2到8個(ge) 胰島素單體(ti) 在血液中聚集的情況。

後者又稱為(wei) 胰島素寡聚體(ti) 化，會(hui) 影響胰島素發揮降糖作用的療效，也是科學家在胰島素治療中一直想要克服的治療缺陷。為(wei) 此，科學家們(men) 在研究中開發出了許多胰島素同係物，卻始終沒有找到既能克服胰島素寡聚體(ti) 化，又不影響胰島素與(yu) 受體(ti) 蛋白結合的理想藥物。直到Con-Ins G1的發現，給了科學家很大的啟發，通過序列比對，科學們(men) 發現了Con-Ins G1在序列上有幾個(ge) 獨特的氨基酸殘基發生改變。他們(men) 基於(yu) 這些信息，設計出新款胰島素同係物mini-Ins G1，後者在實驗中效果很好，似乎顯示了一種新的胰島素作用信號傳(chuan) 導路徑。

地紋芋螺、斑馬魚、人類的胰島素序列比對分析 圖源：Nature Chemical Biology[2]

更令科學家憧憬的是，善於(yu) 用毒的芋螺派陣容龐大，門徒眾(zhong) 多，所有毒暗器遠遠超過人類想象。科學家們(men) 估算，目前已經研究的芋螺隻占芋螺派（芋螺總科）總數的1%，芋螺分堂（芋螺種）總數的10%。這些毒暗器，有望成為(wei) 藥物研發，造福人類健康的重要寶庫資源。

部分芋螺的種屬係統分類及分布 圖片來源：Nature Chemical Biology[2]

參考文獻：
1. 芋螺Cylindrus，小紅書(shu) ，https://www.xiaohongshu.com/explore/62ccf22300000000210371e9.

2. Laugesen, Sophie Heiden et al. “Unconventional insulins from predators and pathogens.” Nature chemical biology vol. 18,7 (2022): 688-697. doi:10.1038/s41589-022-01068-6.

3. 大成若失-班廷與(yu) 胰島素，作者：朱石生，新星出版社.

4. 榮耀與(yu) 陰影——胰島素發現背後的傳(chuan) 奇、紛爭(zheng) 與(yu) 曆史飄零， 網易，

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