帕金森病，大家並不陌生。從(cong) 神經科學的角度來說，帕金森病本質上是人腦中某個(ge) 區域的多巴胺神經元大量特異性死亡，這些神經元平時負責傳(chuan) 遞運動信號，它們(men) 一旦死掉太多，來自大腦的運動指令便難以下達給機體(ti) ，於(yu) 是病人便會(hui) 出現各種運動障礙與(yu) 失調的症狀。

圖片來源：veer圖庫

　　類似這樣因為(wei) 神經元死亡而產(chan) 生的疾病被稱為(wei) “神經退行性疾病”。

　　然而尷尬的是，我們(men) 的神經細胞卻偏偏不可再生，死一個(ge) 少一個(ge) ，因此對於(yu) 諸如帕金森病這樣的疾病，傳(chuan) 統療法大多隻能通過各種手段減緩神經元死亡的速度，對於(yu) 已經逝去的神經細胞則無力回天，可謂治標不治本。

　　那如果非要治本行不行呢？

　　別說，還真有辦法，通俗點講就是讓別的細胞轉職再就業(ye) ，變成神經元細胞。

　　隨著醫學技術的進步，人們(men) 發現隻要適當調控某些基因，就能讓細胞出現所謂的轉分化現象，也就是從(cong) 一種細胞變成另一種細胞。比如說降低Ptbp1基因，就能在體(ti) 外將其他類型細胞轉換成神經元。

　　誒，這不就齊活了麽(me) ，人類大腦中膠質細胞的數量在神經細胞的十倍以上，而且還能不斷產(chan) 生新的，根本就是取之不盡用之不竭。如果將人腦中的膠質細胞變成多巴胺神經元，豈不是正好可以頂替帕金森病患者腦中死去的神經元，不就能達到治病的效果了麽(me) 。

 圖片來源：veer圖庫 

　　然而理想很豐(feng) 滿，現實很骨感。對細胞來說，基因表達是個(ge) 非常敏感的事情，多一點少一點都會(hui) 有問題，而傳(chuan) 統調控基因表達的方法往往過於(yu) 生猛，經常會(hui) 矯枉過正，帶來難以預料的副作用。更麻煩的是，傳(chuan) 統方法一般隻能在細胞培養(yang) 皿裏麵實現對特異類型神經元的轉分化。

　　因此如何在體(ti) 內(nei) 安全地實現神經元的轉分化來治療不同的神經退行性疾病就成了臨(lin) 床上迫切需要解決(jue) 的問題。

　　而這一切在2020年4月8日有了答案。《細胞》期刊在線發表了題為(wei) 《通過CRISPR-CasRx介導的膠質細胞向神經元的轉分化治療神經性疾病》的研究論文。該研究由中國科學院腦科學與(yu) 智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）、上海腦科學與(yu) 類腦研究中心、神經科學國家重點實驗室楊輝研究員以及博士後周海波領導完成。

研究團隊（圖片來源：作者提供）

　　在前幾年，這個(ge) 團隊就設計了一套基於(yu) 改造版CRISPR/Cas9的基因激活係統。傳(chuan) 統上，CRISPR/Cas9是一種用來實現靶向切割製定DNA序列的係統，不過研究團隊將這個(ge) 係統中的一部分氨基酸序列做了修改，使之隻能精確靶向但不能切割，同時還給它加了一套可以激活基因的外掛，於(yu) 是，它搖身一變成了能夠精確激活指定基因表達的係統。

　　這套係統的好處還在於(yu) ，它比任何傳(chuan) 統的提高基因表達的工具都更加“溫柔”，隻會(hui) 對內(nei) 部存在的基因進行調控，而且一旦細胞轉分化完成，便會(hui) 逐漸功成身退，深藏功與(yu) 名，不再給這個(ge) 細胞惹麻煩。單此一項就大大降低了細胞轉分化的臨(lin) 床風險。

　　除此以外，研究團隊還把這套係統裝載進了一個(ge) 叫做腺相關(guan) 病毒（AAV）的載體(ti) 當中，這些病毒就像是專(zhuan) 門為(wei) 細胞設計的快遞盒，可以把這個(ge) 基因調控係統精確無誤地遞送到製定的細胞當中，包括活體(ti) 動物體(ti) 內(nei) 的細胞，這樣就解決(jue) 了傳(chuan) 統技術隻能在培養(yang) 皿中紙上談兵的問題。

基因編輯（圖片來源：作者提供）

　　這一次，該研究團隊利用了一套稱為(wei) CRISPR-CasRx的係統，並設計了一套可以專(zhuan) 門降低膠質細胞中Ptbp1表達的工具包。他們(men) 首先將這套係統用於(yu) 治療視神經節死亡的小鼠，這些小鼠由於(yu) 眼中的視神經節細胞死亡，因此來自眼睛的視覺信號難以傳(chuan) 遞給大腦，隻能成為(wei) 睜眼瞎。

　　而在給小鼠眼內(nei) 注射這套係統後大約一個(ge) 月，研究者就在視網膜視神經節細胞層發現了由穆勒膠質細胞轉化而來的不同種類的視神經節細胞，並且轉化而來的視神經節細胞可以像正常的細胞那樣對光刺激產(chan) 生反應，瞎掉的小鼠也因此恢複了光明。

　　在小鼠的視網膜上，紅色圓形的細胞是再生出的視神經節細胞，可以看到一條一條的紅線匯集到眼睛中間的視盤（左下黑洞區域），這是再生出的視神經節細胞發出的軸突，它們(men) 將通過視盤傳(chuan) 到視神經，然後再到大腦研究團隊（圖片來源：作者提供）

　　視神經部位是連接眼睛和大腦的橋梁。每一條紅色的線是每一個(ge) 再生出來的視神經節細胞發出的軸突，通過這裏，這些新生軸突將會(hui) 與(yu) 大腦中處理視覺信號的區域正確相連研究團隊（圖片來源：作者提供）

　　於(yu) 是研究團隊再接再厲，又對患有帕金森病的小鼠測試了這項療法。他們(men) 將帶有定向抑製Ptbp1係統的AAV注射進小鼠的紋狀體(ti) （多巴胺神經元就是把多巴胺釋放到這個(ge) 部位發揮運動控製等功能的，而帕金森病患者正是因為(wei) 多巴胺神經元死亡而患病的）後，果然檢測到這個(ge) 區域的一部分星形膠質細胞轉化成了多巴胺神經元，而小鼠也逐漸恢複了比較正常的運動能力。

　　或許今後，麵對神經退行性疾病，我們(men) 可以標本兼治了吧。

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