病毒科普：警惕ADE效應，保命要緊！

隨著新冠肺炎繼續在全球蔓延，人們對其疫苗的研發也在持續關注。但近期，有專業人士提出要警惕ADE效應，那什麽是ADE效應呢？



ADE的全稱是：Antibody-dependent Enhancement，即抗體依賴增強，簡單的解釋就是病毒在感染宿主細胞時，由於某些原因導致相關抗體增強其感染能力的現象。


在解釋什麽上麵這段話到底在說什麽之前，我們先來介紹一點背景星空体育官网入口网站（真的隻有很少的背景星空体育官网入口网站 ）。



（圖片來自網絡）
 
一、背景星空体育官网入口网站


1. 抗原（Antigen）


首先我們了解下什麽是抗原。抗原是指病原體上任何可以被免疫細胞特異性識別的分子或分子的一部分。也就是說，抗原是病原體上任意分子或分子的一部分，但這裏有個限製條件就是這些任意的分子中能被免疫細胞特異性識別的那些。大部分的抗原都來自於病原體的表麵分子或者這些分子的一部分。這裏也很好理解，本來就在表麵的分子具有更大的概率會被免疫細胞特異性識別。


2. 抗體（Antibody）


抗體分子是一個Y型結構，如圖1。Y字型兩臂頂端是這個抗體分子主要識別結合抗原的位點。這一部分被稱為Fab（Fragment antigen binding），原意就是結合抗原的片段。Y字型主幹被稱為Fc（Fragment crystallizable），這一片段不含有能結合抗原的部分，它的命名是因為最初在實驗中觀察到這部分很容易產生結晶，所以就將它命名成了可結晶的片段。將Y兩臂端與主幹連接在起來的是具有柔性的片段，被稱為鉸鏈區。Fc和鉸鏈區在不同的抗體中也存在著差異。然而，針對同種之內各病原體的特異性抗體，這些抗體的結構大體上是相似的。
 

圖1 抗體結構示意圖


3. 補體（Complement）


補體係統是由多種不同的蛋白組成，主要由肝髒產生。在病原體或抗體與病原體結合的複合物存在時，補體係統會被激活。特定的補體蛋白相互作用，形成幾種不同的補體激活途徑，所有這些途徑的最終結果都是殺死病原體，並誘導炎症反應，幫助抗感染。


補體激活的途徑有三種。最早發現的是由抗體作為介質觸發的激活途徑，被稱為經典激活途徑；其次被發現的被稱為替代途徑，即僅有病原體的存在就能將補體係統激活；第三種是凝集素途徑，通過凝集素型蛋白識別並與病原體表麵分子結合從而激活補體係統。


4. 抗體作用機製


抗體是宿主用來抵禦病原體感染的主要防禦手段。目前已知的作用機製有以下三種（圖2）：


a. 中和作用（Neutralization）：病原體進入宿主細胞前，需要與細胞表麵的特定分子結合。而與病原體結合的抗體可以防止這種情況的發生；


b. 調理作用（Opsonization）：抗體在病原體的表麵聚集，並促進吞噬細胞的吞噬作用。其主要機製是吞噬細胞通過其表麵的Fc受體識別與病原體結合的抗體進行吞噬；


c. 激活補體（Complement activation）：覆蓋在病原體表麵上的抗體可以激活補體係統。與病原體結合的補體通過與細胞上的補體受體結合，促使病原體消亡。部分補體可以招募吞噬細胞到感染部位，有些補體的末端成分可以在病原體表麵打孔，形成孔隙直接將其裂解。
 

圖2 抗體三種作用機製


好了，到這裏枯燥的背景星空体育官网入口网站就結束了，不知道你已經理解多少了呢？全理解了當然是最好的，如果一點也沒理解的話，那麽對於下麵將要探討的內容你隻需要記住下麵這段話就好了。


抗原是來自病原體的；抗體可以識別並結合抗原，然後通過各種機製阻止病原體侵染宿主細胞；補體係統可以幫助抗擊病原體。


二、ADE效應


研究人員最早在登革熱患者中觀察到ADE效應這一現象。登革熱是由登革病毒（Dengue viruses）引起的急性傳染病，其傳播媒介是蚊子（我國登革熱的傳播媒介是白紋伊蚊和埃及伊蚊，俗稱“花蚊子”）。


登革病毒有四種血清型（種以下的分類），在本例中類似於同一個人換了4件不同的衣服，然後抗體是通過這些衣服來識別的，但是這4件衣服之間又具有一定程度的相似性。


當一部分患者在接受治療後，其相關症狀得到了改善並痊愈後。其中部分不幸的人會被另一種血清型的登革病毒再次感染，而這次的感染後不論是發病率，還是病症都會在短時間內急劇升高加重。這種現象被確認是由於第一次感染後患者體內產生了針對這種血清型的抗體；然而這個抗體並不能很好的製止另一種血清型的病毒毒株。更糟糕的是，這個抗體會幫助新血清型毒株侵入宿主細胞，從而讓病毒在更快的速度下完成繁殖-入侵-再繁殖這一過程，加重了病症程度。


科研人員解析了下麵三個產生ADE效應作用機理。


1. ADE效應最初的闡釋——Fc介導的ADE效應


Fc我們在背景星空体育官网入口网站裏已經了解到了，它就是抗體的主幹，我們也知道這塊結構是不參與病毒結合的。這裏Fc起到了關鍵作用，其中的機理是這樣的：抗體和病毒結合上，但是抗體並沒有將病毒完全中和，這樣導致病毒還是處於具有感染侵入宿主細胞能力的狀態，導致這種結果的原因是這裏結合病原體的抗體其實不是特異性的，如登革病毒中4種血清型都對應著各自特異性的抗體，都是對各自的血清型能進行有效完全中和，對於其他血清型就無法完全中和。


這時候能識別Fc的免疫細胞（表麵有Fc受體，可以與Fc結合）來主動去結合這些他們認為沒有毒力的抗體——病毒複合物，準備對病毒進行最後一步的清理。這時候一直在“裝死”的病毒發動了它的攻擊，在借助了Fc結合在免疫細胞上後，病毒離這些原來要消滅病毒的殺手們更近了，於是通過各自的手段侵入這些免疫細胞，在它們體內進行大量同類病毒的繁殖，從而加速了感染的進程。然而一般擁有Fc受體的細胞都是來源於骨髓細胞係的免疫細胞 。代表病毒：登革病毒。


2. 補體介導的ADE效應


我們知道補體係統中有幾種完全不同的補體激活途徑，但不論是哪種激活途徑，這都不重要。這裏最重要的是補體係統被激活了。補體在未被激活之前就是遊離在血液中的蛋白質，本質上安分守己的老實人。在被激活之後也是社會的一塊磚，哪裏需要哪裏搬。但是這塊磚有時候會被別有用心的病毒們盯上給利用了，宿主細胞中廣泛存在著表麵具有補體受體的細胞，也就是能和補體結合的細胞其實要遠比能結合Fc的細胞多。這一事實暗示能利用補體介導的ADE效應的病毒的威脅要更大，其威脅更難消除。


和Fc介導的ADE效應類似，這裏主要是補體和病毒（或病毒-抗體複合體）結合了。但是這個補體，或者這裏補體所結合的抗體其實不是特異性的針對這個病毒的，沒有做到完全抹去病毒毒力。但是這時候宿主體內卻有很多不同細胞係的細胞可以和這種補體-病毒（或補體-抗體-病毒）複合物中的補體相結合，讓病毒有了更多的可乘之機。導致了病情的急劇發展。代表病毒：West Nile virus，HIV-1和Ebola virus。


3. 一個新的機理——可產生ADE效應


構像變異：在最新的體外實驗研究中，科研人員們揭示了一種全新的產生ADE效應的機理。首先研究人員們設計了一種全新的抗體，這個抗體可以結合在冠狀病毒的S蛋白上，並且可以完全中和。但是這裏完全中和病毒的抗體對冠狀病毒的S蛋白構像產生了影響，使S蛋白構像發生了變異，擁有了即使已經被抗體結合上去了，但S蛋白還是能結合到宿主細胞上的能力。使得擁有Fc受體的免疫細胞在這種情況下更容易被感染，這導致了類似Fc介導的ADE效應，說類似是因為之前不論是Fc介導的還是補體係統介導的ADE效應都是二次感染不同毒株的病毒時才會出現的現象。


然而這一體外實驗結果直接向我們展示了另一種全新的機製：即使是在初次感染的時候，不適當的抗體也會直接導致ADE效應的產生。令我們欣慰的是該研究團隊隻是在體外實驗中發現了這一現象。但是即使在體內實驗中目前還沒發現這種機製的ADE效應，我們還是應該謹慎小心為上，特別是在應用抗體進行治療的時候要警惕ADE效應的產生。代表病毒：嚴重急性呼吸道綜合症冠狀病毒和中東呼吸綜合征冠狀病毒。


已知有ADE效應的相關病毒：登革病毒（Dengue viruses），西尼羅河病毒（West Nile virus），人類免疫缺陷病毒（HIV-1），埃博拉病毒（Ebola virus），羅斯河病毒（Ross River virus）。


在體外試驗中顯現出ADE效應的嚴重急性呼吸道綜合症冠狀病毒（SARS-CoV)，中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）。


ADE效應對人類健康最大的威脅是把我們用來保護自己的盾變成了刺殺自己的矛。以己之盾，化矛攻之。這盾就是疫苗。所以我們看到了疫苗研發周期長，而且一步一步的精確設計規劃，就是因為疫苗的研發不能操之過急，實驗中任何一次沒有照顧周全的操作，都可能對結果產生嚴重影響。


ADE效應也正是我們需要隨時檢測新冠病毒亞型出現的原因之一，因為絕大部分ADE效應的產生，往往是由多種不同血清型的病毒在兩次感染同一個患者之後出現的，我們現在還沒有確鑿的實驗證據或臨床證據表明不同血清型的新冠病毒會產生ADE效應，同時我們也不能證明一定不會產生ADE效應。所以，我們還得好好的保護好自己，不管是感染過新冠病毒還是從未感染過。我們已經知道的是新冠病毒有5種亞型，但是我們不知道同一個人會不會二次感染並產生ADE效應，所以小心為上，保命要緊！


一個抗體的自述：我以為我是個好人，有時我在做壞事，但我確實是個好人。給我個機會，以前我沒的選，我隻是想幫你。以後再遇見那個人，我還是無法保護你，我沒的選。


一個補體的自述：俺也一樣！（圖片來自網絡）


來源：中國科學院微生物研究所




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