當古人還在打獵、為(wei) 食物發愁時，他們(men) 的基因已經開始變化——總有一些人能囤積更多脂肪，或者更易於(yu) 從(cong) 牛奶中獲得營養(yang) ，以保有更多生存優(you) 勢。

但在營養(yang) 過剩成為(wei) 普遍現象的今天，古老的基因突變反而讓現代人麵臨(lin) 更高的健康風險。

北京時間10月14日，一項在《細胞》上線的研究找到了變化的關(guan) 鍵，這一切都與(yu) 一個(ge) 非編碼小分子RNA（microRNA，下稱小RNA）密切相關(guan) 。

坐落在熱門區域的小RNA

小RNA是一段由20-24個(ge) 核苷酸組成的序列，單個(ge) 小RNA可參與(yu) 一個(ge) 或多個(ge) 基因的調控表達。

論文第一作者王立峰告訴《中國科學報》，在先前工作中，他與(yu) 論文通訊作者、原哈佛醫學院教授安德斯·納爾（Anders Naar）等人篩選出數個(ge) 與(yu) 肥胖、糖尿病等代謝疾病有關(guan) 的小RNA。

“雖然當時我們(men) 在近兩(liang) 萬(wan) 個(ge) 代謝病人的樣本中篩選出了幾個(ge) 小RNA，但還未明確這些小RNA與(yu) 代謝疾病和人類進化的直接關(guan) 聯。”王立峰說。

完成本次新發表的工作時，王立峰是哈佛醫學院和馬薩諸塞總醫院腫瘤中心研究員。目前，他在強生公司從(cong) 事心腦血管類疾病的藥物篩選工作，納爾現為(wei) 伯克利大學代謝係主任。

在新上線的研究中，王立峰等人篩選出了其中一個(ge) 小RNA：miR-128-1，觀察到它在機體(ti) 代謝中發揮的一係列調控作用。

有意思的是，通過全基因組關(guan) 聯研究，研究團隊發現，這個(ge) 小RNA恰恰位於(yu) 進化自然選擇的熱門區域：2q21.3。

這組基因中，有鼎鼎大名的乳糖酶基因（Lactase gene，簡稱LCT），它的活躍表達可以促使人產(chan) 生大量的酶，幫助消化乳糖、從(cong) 牛奶中獲取營養(yang) 。在針對動物的研究中，研究者在2q21.3內(nei) 也找到了不止一個(ge) 促進脂肪積累的基因。

“在人類，尤其是歐洲人中，2q21.3發生突變且被遺傳(chuan) 的幾率較高”，王立峰介紹，以往觀點認為(wei) ，2q21.3這組基因之所以成為(wei) 自然選擇的熱門，是由於(yu) 其中的LCT基因可幫助人類從(cong) 牛奶中汲取營養(yang) 。

但現在看來，情況有變。新的研究顯示，在2q21.3這組基因中，miR-128-1也發揮了重要的“儉(jian) 省”作用——它能讓機體(ti) 減少能量消耗，囤積更多脂肪。

新的研究中，科學家發現了位於(yu) 自然選擇熱門區域的小RNA，其在代謝中起到關(guan) 鍵調控作用。圖片來源：《細胞》

囤脂肪、易長胖：時過境遷的“儉(jian) 省”優(you) 勢

人體(ti) 中2q21.3這組基因的突變可追溯至大約七千年前，彼時的人類還需要打獵生存，更易受饑荒威脅。新研究表明，miR-128-1的“儉(jian) 省”特性或許讓古代人更易存活，2q21.3也因此而成為(wei) 進化中被高度選擇的基因組區域。

但在七千年後的當下，人們(men) 久坐不動、營養(yang) 過盛，miR-128-1的功效反而更容易將人與(yu) 肥胖、糖尿病等代謝紊亂(luan) 聯係在一起。

“這是這項研究中很有趣的地方，miR-128-1這個(ge) 小RNA和代謝疾病相關(guan) ，它與(yu) 人類的進化也有關(guan) 聯。”王立峰說。

文章中，研究團隊拿出了更多miR-128-1參與(yu) 代謝調控的證據。

miR-128-1在小鼠中參與(yu) 代謝調控。（圖片來源：《細胞》）

實驗時，研究者建立的小鼠模型是代謝紊亂(luan) 、缺乏瘦素的遺傳(chuan) 型肥胖小鼠，這些小鼠因缺乏瘦素而表現出明顯的食欲過盛。研究者在給小鼠提供高脂飲食的同時，每周固定次數和劑量向其注射靶向miR-128-1的藥物，讓這一小RNA失效。

結果顯示，接受藥物注射的小鼠肝髒、褐色脂肪等主要代謝組織中的miR-128-1含量明顯下降。接受治療2周後，這些吃高脂肪飼料的小鼠在食量不減的情況下，體(ti) 重和脂肪含量明顯降低，能量消耗也更快。

研究者還對另外一部分小鼠體(ti) 內(nei) 的miR-128-1做了敲除處理，他們(men) 發現，小鼠連續接受高脂飲食12周後，其體(ti) 內(nei) 的白色脂肪組織比對照組減少了60%以上，能量消耗也顯著增加，對胰島素的反應、葡糖糖穩態表現也更好。

此外，他們(men) 還觀察到小鼠體(ti) 內(nei) 肝髒炎症和脂肪生成標記物的表達降低。“這些都顯示出，miR-128-1在肥胖小鼠中發揮著重要的代謝調節作用。”王立峰介紹。

最終，基於(yu) 小鼠模型的實驗結果及人類全基因組關(guan) 聯研究數據，王立峰等人的研究確認了miR-128-1在代謝中的調控作用：代謝組織中高水平的miR-128-1可能會(hui) 減少機體(ti) 能量消耗，並促進人體(ti) 中脂肪的累積。

時過境遷，幫助古代人類忍耐饑荒的小RNA反而拉高了現代人罹患代謝疾病的風險。不過，這也為(wei) 研究者提供了新的治療思路。

“目前關(guan) 於(yu) 肥胖、2型糖尿病的治療藥物大多聚焦在蛋白質，我們(men) 的最新研究提出，針對非編碼的RNA也有成為(wei) 藥物靶點的可能。不過這些還有待進一步驗證。”王立峰說。



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