CTSC調控中性粒細胞及乳腺癌肺轉移的功能機製模式及卡通示意圖 中國科學院上海營養(yang) 與(yu) 健康研究所供圖

乳腺癌是全球女性發病率最高的惡性腫瘤，同時也是致死率最高的惡性腫瘤類型之一。在包括乳腺癌在內(nei) 的眾(zhong) 多腫瘤類型中，90%以上的腫瘤病人死亡是癌細胞轉移導致的。肺是最常見的乳腺癌遠端轉移靶器官，也是人體(ti) 氣體(ti) 交換的場所，發生肺轉移對腫瘤病人具有致命威脅。在目前治療效果最差的三陰性乳腺癌亞(ya) 型中，肺轉移是導致治療失敗和病人死亡的主要原因。

中國科學院上海營養(yang) 與(yu) 健康研究所胡國宏研究團隊發現組織蛋白酶C（CTSC）可作為(wei) 肺轉移性乳腺癌的治療靶點，用特異性抑製CTSC的臨(lin) 床二期小分子化合物AZD7986可顯著抑製乳腺癌細胞肺轉移。相關(guan) 研究成果近日發表於(yu) 《癌細胞》。

組織蛋白酶C：評估乳腺癌病人轉移風險的“風向標”

胡國宏研究團隊發現CTSC的表達水平與(yu) 乳腺癌肺轉移呈顯著正相關(guan) ，揭示CTSC是乳腺癌肺轉移中具有標記作用和功能的分子。

“我們(men) 通過對大量乳腺癌病人術後肺轉移情況的追蹤，發現手術前血清中CTSC蛋白含量較高的乳腺癌病人，在術後有更高的幾率發生肺轉移。” 胡國宏告訴記者，“病人血清中CTSC因子可用來評估乳腺癌病人的轉移風險，這是一個(ge) 潛在的臨(lin) 床診斷指標，能幫助篩出高風險腫瘤病人，從(cong) 而在術後治療上加以關(guan) 注。”

“這並不是偶然的發現，是我們(men) 曆時7年的研究成果。最初，我們(men) 通過蛋白組學篩選，發現CTSC可能與(yu) 肺轉移有相關(guan) 性，後來，我們(men) 利用動物模型並結合大量臨(lin) 床病人樣本驗證，證實CTSC對乳腺癌的肺轉移起著至關(guan) 重要的作用。”

邪門：CTSC促進乳腺癌細胞發生肺轉移有“怪招”

研究同時揭示了微環境對癌細胞轉移的重要調控作用。

“腫瘤轉移是一個(ge) 低效、漫長的過程。乳腺癌細胞從(cong) 乳腺到肺時，往往是以單個(ge) 或少數幾個(ge) 腫瘤細胞的形式，這些單個(ge) 種子細胞剛剛到達轉移靶器官的時候，並不會(hui) 有危害健康的作用，但是在它們(men) 生長成為(wei) 新的轉移病灶腫瘤後，對病人卻是致命的威脅。”胡國宏解釋，“這不僅(jin) 取決(jue) 於(yu) ‘種子’（腫瘤細胞）本身，還要看是否有適合‘種子’生長的‘土壤’——微環境，即在相應組織器官中腫瘤細胞之外的正常組織成分。腫瘤細胞擴散到新的組織器官後，麵對不同的‘微環境’，要麽(me) 改變自己去適應環境，要麽(me) 主動改變環境適合自己。”

研究人員在小鼠體(ti) 內(nei) 證明了CTSC通過誘導中性粒細胞形成富含顆粒酶的DNA網狀結構，促進乳腺癌細胞發生肺轉移。

“我們(men) 的研究發現，CTSC蛋白正是擴散的腫瘤細胞改變環境的一種重要途徑。通過CTSC，腫瘤細胞從(cong) 血液中吸引一種叫做中性粒細胞的免疫細胞到肺裏，並且誘導它們(men) 形成一種特殊的類似於(yu) 蜘蛛網的網狀結構，營造出一種有利於(yu) 腫瘤細胞生長的‘土壤’。因此，這一發現為(wei) 我們(men) 通過幹預‘種子’與(yu) ‘土壤’的互作來進行治療提供新思路。”

CTSC的抑製劑：讓乳腺癌轉移失去“土壤”

“在一係列研究基礎上，我們(men) 推測CTSC的抑製劑對乳腺癌轉移應該有治療作用。”胡國宏說。

研究人員發現，對自發肺轉移的原位移植模型小鼠施用AZD7986，能顯著抑製乳腺癌肺轉移的發生。CTSC特異性抑製劑AZD7986用於(yu) 治療治療非囊性纖維化支氣管擴張症，由阿斯利康公司開發，目前已經進入臨(lin) 床二期試驗。 “我們(men) 在臨(lin) 床前動物模型中實驗並證實了AZD7986這一抑製劑對治療乳腺癌肺轉移的可能性。”

“CTSC是一個(ge) 潛在治療靶標，我們(men) 同時發現抑製CTSC的藥物對乳腺癌轉移有較好的價(jia) 值。期待這一研究成果在未來對轉移性乳腺癌的診斷及治療有推動作用。” 胡國宏說。

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