科技日報記者 陳曦 通訊員 吳軍(jun) 輝

2月18日，記者從(cong) 南開大學獲悉，來自南開大學、南方醫科大學、天津醫科大學和美國耶魯大學的研究人員在國際權威學術期刊《先進科學》（Advanced Science）最新一期上發表了一項研究成果。他們(men) 利用同一單細胞轉錄組測序合並分析端粒長度技術，發現了結直腸腫瘤幹細胞所處的不同狀態和分子特征。這些“靜默殺手”不但會(hui) 躲過當前以阻止細胞增殖、誘導細胞凋亡的腫瘤治療手段。通過休眠還會(hui) 產(chan) 生耐藥性，且可以突變、重塑轉變為(wei) 增殖狀態的腫瘤上皮細胞，從(cong) 而導致腫瘤快速生長和複發。這一發現，改變了以往對於(yu) 腫瘤幹細胞的傳(chuan) 統認知，為(wei) 腫瘤治療特別是抑製腫瘤複發提供了新的思路。

腫瘤幹細胞可通過“靜默”隱藏

隨著腫瘤研究的不斷深入，科學界已經認識到，存在於(yu) 多種腫瘤之中的腫瘤幹細胞是造成腫瘤轉移和複發的始作俑者。然而，腫瘤幹細胞具有哪些真實特征，其在腫瘤中所占比例，如何致病，為(wei) 什麽(me) 會(hui) 產(chan) 生耐藥性，其耐藥機製是什麽(me) 等一係列關(guan) 鍵問題仍不夠清楚。破除以往將腫瘤作為(wei) 混合整體(ti) 來研究的思路局限，更加清晰、深入、精準地認識原位腫瘤幹細胞，成為(wei) 破解難題的關(guan) 鍵。

結直腸癌是第三大最常見惡性腫瘤的疾病，其死亡率也排全球第三，並且呈現發病年輕化趨勢，研究表明腫瘤轉移和複發是大多數結直腸癌終末期患者死亡的主要原因。目前的一線治療方案，主要針對正處於(yu) 增殖狀態的腫瘤細胞，雖然能明顯改善早期治療效果，但病人往往會(hui) 出現耐藥反應而導致複發和轉移。進一步研究表明，腫瘤幹細胞是導致結直腸癌患者治療後複發的潛在元凶。

研究人員利用同一單細胞轉錄組測序和端粒長度分析技術，發現結直腸腫瘤幹細胞存在不同的狀態。（受訪者提供）

研究人員利用整合單細胞技術對病人原代結直腸癌細胞進行了深入分析。結果發現，真正具有強幹性的腫瘤幹細胞所占比例極其稀少。令人驚訝的是，這些腫瘤幹細胞通常處於(yu) 靜息狀態，端粒酶活性低，由於(yu) 不增殖，因而能夠維持相對較短的端粒長度。擬時序結果表明，這些“靜默”的腫瘤幹細胞可以重塑為(wei) 增殖活性高、端粒較長、端粒酶等端粒維持相關(guan) 的基因被激活的腫瘤上皮細胞。

“靜默殺手”導致腫瘤轉移複發

端粒是存在於(yu) 真核生物染色體(ti) 末端並維持基因組穩定的帽子樣結構，大部分體(ti) 細胞的端粒長度由於(yu) 沒有端粒酶的維持會(hui) 隨著細胞分裂而不斷縮短，並最終走向衰老。但是，已知有超過90%的腫瘤細胞卻可以依靠端粒酶來維持端粒使其達到永生化的狀態。因此，抑製端粒酶活性成為(wei) 治療腫瘤的一種可能路徑。

“目前一般認為(wei) ，腫瘤幹細胞端粒長、端粒酶活性高。但我們(men) 的這項研究工作發現，事實上，腫瘤幹細胞存在著不同的狀態。”論文通訊作者之一、南開大學生命科學學院、南開大學人民醫院轉化醫學研究院、藥物化學生物學國家重點實驗室劉林教授介紹，其團隊合作開發的同一單細胞轉錄組測序和端粒長度分析技術對於(yu) 這一發現發揮了關(guan) 鍵作用。

“我們(men) 還發現，腫瘤上皮細胞與(yu) 靜息狀態的腫瘤幹細胞具有共同的表麵分子標誌物，因而以前也被認為(wei) 是腫瘤起始細胞或腫瘤幹細胞的群體(ti) 有可能是腫瘤上皮細胞。”劉林說，隨後的針對整個(ge) 腫瘤組織和癌旁組織的更高通量單細胞分析結果也印證了上述發現。

這些研究結果表明，腫瘤的複發和轉移與(yu) 靜息態的腫瘤幹細胞聯係緊密。傳(chuan) 統的腫瘤治療雖然可以很好的殺傷(shang) 處於(yu) 增殖狀態的腫瘤細胞，但靜息態的腫瘤幹細胞有可能產(chan) 生耐藥性。同樣，端粒酶抑製藥物也隻能對增殖中的端粒酶陽性的腫瘤細胞起作用，而不能對端粒短、端粒酶活性低，其處於(yu) 靜息狀態的腫瘤幹細胞起到靶向的效果。

這些發現將為(wei) 優(you) 化腫瘤治療策略，聯合靶向腫瘤幹細胞並緩解腫瘤耐藥作用提供有益參考。



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