研究人員在實驗室培養(yang) 大腦類器官藝術圖   圖片來源：Fabio Buonocore

本報訊 研究人員創造了一種小型類腦器官，它含有滅絕的人類近親(qin) ——尼安德特人和丹尼索瓦人的基因變體(ti) 。這些由人體(ti) 幹細胞培育的組織，遠不能真正代表這些滅絕人種的大腦，但它們(men) 的大小、形狀和紋理與(yu) 人類類器官明顯不同。相關(guan) 論文近日刊登於(yu) 《科學》，該成果有助於(yu) 科學家理解人類大腦進化的基因路徑。

瑞士巴塞爾大學發育生物學家Gray Camp表示，“這是一篇與(yu) 眾(zhong) 不同的論文，包含了一些非同尋常的觀點。”Camp實驗室去年報告了正在生長的大腦類器官，其中含有尼安德特人和人類共有的一種基因。

人類與(yu) 尼安德特人和丹尼索瓦人的關(guan) 係比現存任何靈長類動物都密切，尼安德特人40%的基因組至今仍然在人類身上。但是科學家研究這些古老人種大腦的手段有限——其軟組織沒有得到很好的保存，而且大多數研究依賴於(yu) 檢查頭骨化石的大小和形狀。了解這兩(liang) 種古人的基因與(yu) 人類的差異是很重要的，它有助於(yu) 研究人員理解是什麽(me) 讓人類獨一無二——尤其是大腦。

美國加州大學聖迭戈分校神經科學家Alysson Muotri團隊利用基因編輯技術CRISPR-Cas9，將尼安德特人和丹尼索瓦人的NOVA1基因導入人類多能幹細胞。他們(men) 將這些細胞培養(yang) 成類器官——類腦組織塊，直徑可達5毫米，並與(yu) 正常的人類大腦類器官進行了比較。

很明顯，表達NOVA1古老變體(ti) 的類器官是不同的。Muotri說：“當看到類器官的形狀時，我們(men) 就知道自己找到了一些東(dong) 西。”人類大腦的類器官通常是光滑和球狀的，而古老基因類器官有粗糙、複雜的表麵，而且更小。研究人員認為(wei) ，這可能是由於(yu) 細胞生長和繁殖方式的不同。

為(wei) 確定這些類器官中表達了哪種古老基因，研究人員將人類基因組序列與(yu) 兩(liang) 個(ge) 尼安德特人和一個(ge) 丹尼索瓦人幾乎完整的基因組進行了比較。他們(men) 發現61種基因的人類版本與(yu) 古老版本存在不同。其中，NOVA1參與(yu) 形成大腦的突觸或神經連接，當其活性改變時，就與(yu) 神經紊亂(luan) 有關(guan) 。

人類NOVA1基因與(yu) 其他現存靈長類動物的古老變體(ti) 的區別僅(jin) 在於(yu) 一個(ge) 堿基，研究人員使用CRISPR-Cas9將其編輯到幹細胞中，並交換了由古老類有機物產(chan) 生的NOVA1蛋白中的一個(ge) 氨基酸。“事實上，幾乎所有人現在都有這個(ge) 版本，而不是舊版本，這意味著它在進化的某些階段給了我們(men) 巨大的優(you) 勢。現在的問題是，這些優(you) 勢是什麽(me) 。”Muotri說。

研究小組發現，古老基因和人類類器官有277個(ge) 基因具有不同活性，已知其中一些基因會(hui) 影響神經元的發育和連通性。這些古老類器官中確實含有不同水平的突觸蛋白，它們(men) 的神經元活性比對照組的神經元更不規律，而且成熟得更快。

未參與(yu) 該研究的德國慕尼黑路德維希·馬克西米利安大學進化遺傳(chuan) 學家Wolfgang Enard說：“最重要的發現是，將（基因）恢複到祖先的狀態，你就會(hui) 在有機體(ti) 中看到一種效果。”他對如此小的基因差異導致如此明顯的變化感到驚訝，但懷疑類器官的奇怪外觀能否告訴我們(men) 很多關(guan) 於(yu) 尼安德特人大腦的信息。

Camp也警告說，這些古老類器官不太可能完全代表真正的尼安德特人組織。相反，觀察到的特征可能是改變了一種存在於(yu) 人體(ti) 的重要蛋白質的結果，因為(wei) 隨著時間推移，許多突變疊加在一起產(chan) 生了複合效應。他說：“你把氨基酸拿掉，大腦就不能工作了。”

也有專(zhuan) 家認為(wei) ，這種經過編輯的有機體(ti) 方法對於(yu) 研究靈長類動物的大腦進化還是有用的。Muotri團隊計劃將其他基因編輯到類器官中，從(cong) 而為(wei) 了解人類大腦提供思路。他說，如果研究人員能夠理解將人類帶入目前狀態的進化途徑，他們(men) 可能會(hui) 加深對人類大腦特有疾病的理解。（魯亦）

相關(guan) 論文信息：

https://doi.org/10.1126/science.aax2537