■本報記者 張思瑋

2月24日，美國約翰斯·霍普金斯大學發布的新冠疫情最新統計數據顯示，美國累計新冠死亡病例已經超過50萬(wan) 例，並且仍在持續攀升。

不過，欣慰的是，經過全球科學家一年多的科學研究，國內(nei) 外相繼有新冠疫苗上市，但相關(guan) 藥物的進展速度卻比較緩慢。為(wei) 此，《中國科學報》采訪了相關(guan) 專(zhuan) 家。

“紙上談兵”的成果

去年來自中科院計算技術研究所、中科院計算所西部高等技術研究院、圖靈·達爾文實驗室等研究團隊的一項針對SARS-Cov-2受體(ti) 血管緊張素轉換酶2（ACE2）的研究或許為(wei) 藥物研發提供新的思路。

他們(men) 研究發現，新冠病毒與(yu) ACE2結合可能引發ACE2/AT2R的功能變化，使腎素—血管緊張素係統（RAS）參與(yu) 的細胞因子調控軸發生穩態失衡，並導致“細胞因子風暴”，認為(wei) 這可能是參與(yu) 冠狀病毒感染後導致宿主病理性變化的重要調控因素，由此得出服用血管緊張素II受體(ti) 抑製劑（ARB類藥物，例如常用藥氯沙坦）或激活AT2R受體(ti) 通路可能對新冠肺炎患者臨(lin) 床重症有緩解作用的結論。

該研究於(yu) 去年2月26日在預印本服務器medRxiv刊發，隨後於(yu) 去年7月13日被Drug Development Research在線發表。值得一提的是，該研究通過計算醫學在全球首次提出的兩(liang) 個(ge) 洞見，一項經驗證後入選了2020年美國心髒協會(hui) （AHA）十大心血管病研究進展；另一項被英國藥企Vicore Pharma驗證後已注冊(ce) 並進入臨(lin) 床二期試驗，效果理想。

“相比臨(lin) 床專(zhuan) 家，我們(men) 是利用現有星空体育官网入口网站，通過計算技術從(cong) 複雜、多維、立體(ti) 等數據中摸索出規律，不斷勾勒新冠病毒的‘真實麵目’，並探索其機製。”該論文通訊作者、中科院計算所西部高等技術研究院客座教授牛鋼表示，在缺乏一線臨(lin) 床數據的前提下，他們(men) 通過應用數學、工程學和計算科學智能化理解人類疾病的機理，並基於(yu) 工業(ye) 化的數據、算法、算力及生物醫學技術體(ti) 係為(wei) 醫學服務提供新洞見。這是新一代人工智能的作用。

據牛鋼介紹，他們(men) 利用一種被稱為(wei) 星空体育官网入口网站圖譜的分析係統，在4小時內(nei) 對PubMed數據庫收錄的有關(guan) 冠狀病毒(一年前沒有“新冠病毒”相關(guan) 論文，目前檢索已接近十萬(wan) 篇，編者注)的1.4萬(wan) 多篇文獻相關(guan) 文本資料共計300萬(wan) 餘(yu) 單詞，進行自動化分析。

臨(lin) 床回顧性研究證實

牛鋼告訴記者，他們(men) 的研究成果在國內(nei) 外幾項研究中都得到證實。

比如，武漢大學教授李紅良團隊對來自湖北省9家醫院的3430例新冠肺炎確診住院患者進行了係統的研究，其中包括1128例合並高血壓的患者。研究結果表明，高血壓是新冠肺炎的危險因素，與(yu) 患者死亡率顯著相關(guan) ；在高血壓合並新冠肺炎患者中，繼續使用ACEIs/ARBs類藥物不僅(jin) 不會(hui) 增加高血壓合並新冠肺炎患者的死亡風險，相反還可能降低此類患者的死亡風險。相關(guan) 研究成果於(yu) 去年4月18日在線發表於(yu) 《循環研究》。該研究還入選了2020年美國心髒協會(hui) （AHA）十大心血管病研究進展。

最近，英國的一項關(guan) 於(yu) COVID-19中保護性RAS功能失調的研究也顯示出，使用AT2R激動劑類藥物可以糾正COVID-19中保護性RAS失衡的基本原理，並基於(yu) 此采取C21完成了臨(lin) 床二期試驗，獲得了理想的結果。

此外，還包括上海瑞金醫院病理科教授王朝夫、中國科學院院士卞修武等為(wei) 通訊作者關(guan) 於(yu) 炎症因子風暴和肺泡巨噬細胞激活關(guan) 鍵機製的研究成果、中國醫學科學院研究員蔣澄宇團隊關(guan) 於(yu) 新冠高血壓合並症患者服用ARB藥物的研究成果。

如果說之前牛鋼等團隊的研究是“紙上談兵”，如今此研究得到了多項國內(nei) 臨(lin) 床回顧性研究證實，那麽(me) 這種在計算醫學指導下的研究思路或許為(wei) 日後的藥物研發與(yu) 篩選提供新路徑。

計算醫學產(chan) 生新洞見

當前，傳(chuan) 統的新藥研發模式變得越來越困難。以往積累的大量的研究數據難以被人工全麵覆蓋、藥物靶點研發和適應症選擇被有限的人類經驗和星空体育官网入口网站鎖死、先導化合物的潛在效應和副作用難以被人工預測、多中心臨(lin) 床試驗的人力成本越來越高。

對此，中科院計算所西部高等技術研究院常務副院長張春明認為(wei) ，計算醫學能破解上述困局。所謂的計算醫學是以係統論為(wei) 指導思想，采用密集數據驅動為(wei) 科研範式，以人工智能為(wei) 方法，以高性能計算為(wei) 支撐，通過星空体育官网入口网站模型+數據模型的雙輪驅動，為(wei) 生物醫藥領域全鏈條產(chan) 業(ye) 貢獻全新洞見與(yu) 解決(jue) 方案。

“過去單一零散的數據，隻需要在普通服務器上用簡單程序處理和統計即可。現在都是多維海量的大數據，要用多維海量的PB級（1PB=106GB）大數據對生命進行建模，設計複雜的算法，而算法的複雜度和計算量遠遠超過了普通服務器所能處理的規模，必須有高性能的算力資源支撐。”牛鋼認為(wei) ，有了大數據並不等於(yu) 就“無所不能”，還需要星空体育官网入口网站、算法和算力的支持。

圖靈—達爾文實驗室副主任、哲源科技COO趙宇解釋稱，星空体育官网入口网站圖譜是研究工作的基礎，算力是研究工作的必要條件。在有了星空体育官网入口网站圖譜和算力的基礎之後，才能更新算法，並從(cong) 大數據中尋找洞見，在不斷研究的過程中，持續迭代算法。

趙宇表示，目前計算醫學在藥物研發的三個(ge) 方麵展現了價(jia) 值：1.發現全新的藥物靶點；2.基於(yu) 全新機製性標誌物，為(wei) 臨(lin) 床研究建立入排條件，設計藥物聯用方案以及挽救失敗的臨(lin) 床三期；3.為(wei) 上市後藥物拓展新適應症。

據悉，經過這些年的基礎工作，哲源團隊已經產(chan) 出了400多個(ge) 細胞內(nei) 確定性事件基礎模型，可以組合出無數種不同的腫瘤進化情況，足以為(wei) 每個(ge) 疾病構造獨特的數字生命方程。

而反觀以生物技術驅動的生物醫藥產(chan) 業(ye) ，痛點有增無減。從(cong) 效果來看，研發三高（資金大、時間長、失敗率高）、產(chan) 品三同（試驗數據同、適應症同、療效同）的問題並未因生物技術研發而解決(jue) 。反之，生物技術指向的領域極為(wei) 有限，導致行業(ye) 競爭(zheng) 愈發激烈。

而計算醫學恰恰作為(wei) 一種新的技術體(ti) 係勢能為(wei) 當前生物醫藥產(chan) 業(ye) “撥開迷霧”。

“這次對於(yu) 一年前論文成果的外部認可，隻是計算醫學能力的初步體(ti) 現，未來，我們(men) 要為(wei) 解決(jue) 行業(ye) 困境尋找新路徑，以新的技術體(ti) 係構建的藥物數字試驗場向藥企賦能。”張春明此前接受記者采訪時表示，在星空体育官网入口网站與(yu) 數據的雙輪驅動下，計算醫學將改變生命科學的認知和發展模式，為(wei) 新藥研發提供生化驅動傳(chuan) 統路線以外的新思路，為(wei) 醫藥產(chan) 業(ye) 大幅提效增速。

相關(guan) 論文信息：https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.317134

https://doi.org/10.1002/ddr.21717

https://doi.org/10.1042/CS20200922