人類成年後能否形成新的神經元？這個(ge) 問題至今仍沒有統一的答案。

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撰文 | 二七

審校 | clefable

如果搜索“神經元”和“再生”，你或許會(hui) 搜到一些矛盾的結果，甚至可能是同一個(ge) 媒體(ti) 發的。事實上，關(guan) 於(yu) 人類成年後能否形成新的腦神經元這個(ge) 問題，學界已經激情辯論了近百年，到今天也沒能得到一個(ge) 統一的答案。

神經元的神經發生

1928 年，被譽為(wei) “現代神經科學先驅”的聖地亞(ya) 哥·拉蒙-卡紮爾（Santiago Ramón y Cajal）宣稱，人類成年後，大腦永遠不會(hui) 形成新的神經元。在接下來的幾十年間，這一論斷迅速成為(wei) 了學界的主流思想。

直到20世紀八九十年代，眾(zhong) 多神經科學家逐漸發現，在成年的齧齒動物和非人靈長類動物腦中，依然能形成新的神經元，這個(ge) 過程被稱為(wei) “神經發生”（neurogenesis）。哺乳動物成年後神經發生主要集中在兩(liang) 個(ge) 區域：負責學習(xi) 和記憶的海馬體(ti) 和負責嗅覺的嗅球。

1998年，美國索爾克生物研究所（Salk Institute）的弗雷達·蓋奇（Fred Gage）和同事在發表了一項堪稱經典的研究。他們(men) 利用了一種名為(wei) 溴脫氧尿苷（BrdU）的物質，這種物質與(yu) 核苷類似，可以在細胞分裂時被細胞攝入，參與(yu) 組成新細胞的DNA。這樣一來，BrdU就成了新細胞的“標簽”。

當時，醫生會(hui) 利用這種物質測量癌細胞的形成速率，而蓋奇和同事則想看看神經元有沒有被“打上標簽”。結果直接反駁了先前的“主流思想”：5名遺體(ti) 捐獻者的大腦中都發現了這種物質，並且集中在海馬體(ti) 的齒狀回區域。這說明這裏的細胞是在注射BrdU之後才分裂形成的——也就是大腦中形成了新的神經元。

海馬體(ti) （上）和經BrdU標記的細胞核（下圖箭頭）（圖片來源：P. S. Eriksson et al., 1998）

的確有越來越多的學者開始認同這一觀點，但也有不少學者對這項研究提出了質疑。一些人質疑蓋奇等人檢測的並非全是神經元，有可能混入了其他可再生的細胞。另外，由於(yu) 給人體(ti) 注射BrdU很快就被禁止了，因此缺乏重複實驗的證據。

核爆碳

雖然爭(zheng) 議不斷，但1998年的這項研究打開了人腦神經發生研究的大門，越來越多的神經科學家開始關(guan) 注這個(ge) 問題，並試圖給出自己的答案——當然，他們(men) 的答案也往往差別很大。其中頗為(wei) 有趣的一項研究於(yu) 2013年發表在上，瑞典卡洛琳絲(si) 卡醫學院的約納斯·弗裏森（Jonas Frisén）和同事利用了20世紀五六十年代核爆試驗的殘留物，來研究人腦的神經發生。

具體(ti) 來說，弗裏森的研究思路和蓋奇類似，都是想辦法引入標誌物，給新生的細胞打個(ge) “標簽”。畢竟合成DNA幾乎是每個(ge) 細胞分裂之前都會(hui) 做的事情，隻要在細胞DNA中測到了這些標誌物，就代表有“新生細胞”存在。這次，弗裏森和同事用到的標誌物叫做“核爆碳”。

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核爆碳，顧名思義(yi) ，來源於(yu) 核爆。1945-1963年，多國進行了大規模的地表核爆試驗，這些爆炸使大氣中的放射性碳同位素——碳14的濃度翻了一倍還多，這些碳就被稱為(wei) “核爆碳”。1963年，禁止核試驗條約簽訂後，由於(yu) 地球碳循環的稀釋作用，大氣中的碳14含量開始穩步下降。如今，大氣中的碳14水平已經基本降回20世紀50年代的水平。

大氣中的碳14會(hui) 跟著食物鏈進入人體(ti) 內(nei) 。當我們(men) 分裂出新的細胞時，這些“核爆碳”就會(hui) 在不知不覺間，被整合到新合成的DNA中，成為(wei) 新生細胞的“年齡標誌”。

比如，如果一些細胞是在1960年形成的，那麽(me) 它們(men) 的碳14含量肯定高於(yu) 最近兩(liang) 年形成的細胞。弗裏森和同事要做的，就是用質譜儀(yi) 分析大腦不同區域的神經元中碳14的含量，並對比曆史上大氣碳14濃度的變化，就能知道這些細胞中是否有新生細胞加入，甚至能精確到年。

圖中黑線為(wei) 大氣碳14濃度，紅點為(wei) 非神經元細胞DNA的碳14濃度，橫坐標為(wei) 遺體(ti) 捐獻者的出生年份。圖中，出生於(yu) 大規模核試驗前的捐贈者DNA碳14濃度高於(yu) 大氣水平，而出生於(yu) 大規模核試驗後的捐贈者DNA低於(yu) 大氣水平，這說測量的細胞在不斷“更新”（圖片來源：K. L. Spalding et al., 2013）

在弗裏森之前的研究中，檢查的所有14個(ge) 嗅球內(nei) 的碳14含量與(yu) 捐贈者出生時大氣中的碳14水平基本相符。也就是說，出生後嗅球內(nei) 的神經元就沒有再被“替換”過了。

然而這次弗裏森發現，海馬體(ti) 的情況完全不同。研究團隊觀察了不同年齡的捐贈者的大腦，並測量了海馬體(ti) 中不同區域神經元的碳14含量。為(wei) 了更精確地了解神經元“更新”的時間和速度，研究者模擬計算了多種可能情形，並與(yu) 檢測結果對比。

結果顯示，即使在人成年後，大腦海馬體(ti) 齒狀回區域的神經元依然會(hui) 不斷更新。利用碳14標記出的細胞年齡，研究者對比了不同出生日期的捐贈者神經元“更新”的比例，大致估計出我們(men) 每天會(hui) 產(chan) 生約1400個(ge) 新神經元。

圖中黑線為(wei) 大氣碳14濃度，藍點為(wei) 海馬體(ti) 齒狀回區域神經元DNA的碳14濃度，呈現出了與(yu) 非神經元細胞DNA相似的趨勢（圖片來源：K. L. Spalding et al., 2013）

矛盾的研究

然而故事還沒有結束。正如之前所說，關(guan) 於(yu) 大腦神經元能否再生的研究層出不窮，學界基本對嗅球達成了一致（即人類成年後嗅球無法產(chan) 生新神經元），但關(guan) 於(yu) 海馬體(ti) 的爭(zheng) 議一直不斷。

我們(men) 在開頭提到的兩(liang) 篇文章就是一個(ge) 很好的例子。2018年3月，一項發表於(yu) 的研究，利用熒光標記可能的“新生細胞”，並深入觀察了細胞形態，但沒有發現任何處於(yu) “年輕”狀態的神經元。然而，就在不到一個(ge) 月之後，就發表了一篇結果完全相反的文章。研究者首次在個(ge) 體(ti) 死亡後不久觀察了海馬體(ti) 的神經元，並同樣利用熒光標記來染色，並且認為(wei) 自己發現了大量未成熟的神經元和中間神經元祖細胞。

一些神經科學家認為(wei) ，《自然》這篇論文使用了一些化學物質來保存和穩定海馬體(ti) 組織樣本，這可能會(hui) 阻礙熒光標記分子與(yu) 靶細胞結合。蓋奇也提出，大腦捐獻者的運動、壓力、疾病和藥物使用狀況都可能影響海馬體(ti) 新生神經元數量。

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然而麵對這些質疑，這項研究的作者對研究成果依然很有信心。論文的作者之一，阿圖羅·阿爾瓦雷斯-比拉就認為(wei) “盡管研究存在局限性，我們(men) 已經盡己所能，搜尋全麵且仔細，且研究了不同年齡段的許多樣本”。而論文的第一作者肖恩·索雷爾斯（Shawn Sorrells）則從(cong) 另一個(ge) 角度回應：“退一步想，如果人體(ti) 成年後腦部神經再生真的如此罕見，以至於(yu) 我們(men) 如此全麵的搜索都找不到的話，那它真的還能在學習(xi) 和記憶方麵發揮重要作用嗎？”

答案猶未可知

爭(zheng) 論遠未停止，在最近發表於(yu) 的一項研究中，耶魯大學的喬(qiao) 恩·阿雷拉諾（Jon Arellano）、帕斯科·拉基奇（Pasko Rakic）和同事檢查了6名遺體(ti) 捐獻者的大腦，尤其是海馬體(ti) 的齒狀回區域。

他們(men) 這次搜尋的目標之一，是神經元中的雙皮質素（DCX），一般隻會(hui) 出現在未成熟的神經元中。上述發表於(yu) 《自然》《細胞·幹細胞》的兩(liang) 項研究，和2019年發表於(yu) 的一項研究都尋找了DCX。這次阿雷拉諾的研究團隊使用了更為(wei) 精細的方法，卻沒有發現任何DCX存在的痕跡。

他們(men) 還進一步利用核RNA來測量神經元的年齡，結果與(yu) DCX基本吻合，隻有0.003%的核RNA顯示它們(men) 可能是新產(chan) 生的神經元。因此，阿雷拉諾的團隊暫時站在了“神經元不會(hui) 再生”這一方。而對於(yu) 過去結果相反的論文，阿雷拉諾認為(wei) 當時研究者用來識別DCX的方法存在問題，可能得到“假陽性”的結果，因此“這個(ge) 結果並不可信”。

當然，依然有神經科學家質疑這項研究的結果。瑞士蘇黎世大學的塞巴斯蒂安·傑斯伯格就認為(wei) ，現在斷定成人神經發生極其罕見還為(wei) 時過早。“這篇論文顯示缺乏證據證明神經發生，”他說，“但缺乏證據當然不能證明神經發生就不存在。我們(men) 已經找到了大量關(guan) 於(yu) 人類海馬體(ti) 存在神經發生的積極證據。如果認為(wei) 單核 RNA 測序將是“唯一的絕對真理”，那將是一種科學誤解。”

阿雷拉諾和傑斯伯格的說法基本代表了兩(liang) 方的典型觀點：“找不到新生神經元”“已經找到的不是新生神經元”和“找不到不代表不存在新生神經元”。而真相究竟如何，也隻能等待未來更進一步的研究來給出答案了。

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