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中國科學家破譯古老的生物合成之謎

來源：中國科學報

發布時間：2022-09-23

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幾丁質生物合成是一個(ge) 古老而保守的合成途徑。中國科學報社科學可視化中心製圖

從(cong) 三葉蟲到蝴蝶，從(cong) 海葵到蝸牛，從(cong) 酵母到念球菌……都有幾丁質的身影。幾丁質俗稱甲殼素，早在5.3億(yi) 年前寒武紀生命大爆發時就已經出現，如今廣泛存在於(yu) 真菌、節肢動物、軟體(ti) 動物、環節動物、腔腸動物和原生動物中，卻從(cong) 不會(hui) 在植物和哺乳動物體(ti) 內(nei) 合成。

科學家一直試圖解開幾丁質生物合成這一古老而保守的合成途徑的奧秘。9月21日，中國農(nong) 業(ye) 科學院植物保護研究所/農(nong) 業(ye) 基因組研究所教授楊青團隊和中國科學院高能物理所研究員龔勇在《自然》（Nature）在線發表了曆時十五年完成的一項研究成果。

該研究解析了大豆疫黴菌幾丁質合成酶的冷凍電鏡結構，首次揭示了幾丁質生物合成的完整過程，並闡明了尼克黴素抑製幾丁質生物合成的機製。這是我國農(nong) 藥研究領域首篇發表在《自然》的論文。

中國工程院院士、華東(dong) 師範大學校長錢旭紅指出，該研究突破了幾丁質農(nong) 藥領域一個(ge) 近50年的發展瓶頸，為(wei) 人類數十年以來未能實現的生態環境友好農(nong) 藥的夢想提供了實現的舞台：基於(yu) 幾丁質合成酶的結構精準設計綠色農(nong) 藥。此研究成果具有裏程碑的意義(yi) ，標誌著中國農(nong) 藥研發水平提升到了基礎理論原始創新的高度。這也是全球農(nong) 藥創新研究與(yu) 開發近幾十年來最重要的基礎性進展之一。

綠色農(nong) 藥的新希望

幾丁質是由N-乙酰氨基葡萄糖構成的天然生物高分子，其生物合成對大量生物的生存和繁殖至關(guan) 重要，這些生物也包括許多嚴(yan) 重危害農(nong) 業(ye) 生產(chan) 的害蟲、病原真菌和卵菌等。

中國科學院院士、河北大學校長康樂(le) 說，卵菌可能是可以合成幾丁質的最低等生物。幾丁質合成是一個(ge) 極為(wei) 古老且保守的途徑，其對昆蟲和節肢動物外胚層形成的外骨骼、氣管、消化道等的成形和發育至關(guan) 重要，而且是許多微生物的碳氮來源。

論文通訊作者楊青告訴《中國科學報》，幾丁質在昆蟲和真菌中均為(wei) 不可或缺的結構成分，但並不存在於(yu) 植物和哺乳動物中，因此幾丁質合成酶是創製高效、安全、生態友好農(nong) 藥的重要靶標之一。“幾丁質合成酶既是殺菌劑的靶標，又是殺蟲劑的靶標。”楊青說。

當前，農(nong) 藥使用每年為(wei) 我國減少約1000億(yi) 元直接經濟損失，但農(nong) 藥毒性和病蟲害產(chan) 生的抗藥性帶來了嚴(yan) 峻挑戰。楊青說，加速研發安全、新作用機製的農(nong) 藥是有效解決(jue) 途徑，其科學問題的核心在於(yu) 農(nong) 藥分子靶標，即病蟲害體(ti) 內(nei) 可與(yu) 農(nong) 藥分子結合從(cong) 而發揮藥效的生物大分子，如蛋白質、酶、多肽和核酸等。

然而，目前全球70%廣泛使用的殺蟲劑品種隻針對5個(ge) 分子靶標，60%廣泛使用的殺菌劑品種隻針對3個(ge) 靶標。“分子靶標非常少。”論文第一作者、植保所副研究員陳威說，長期使用針對單一靶標的農(nong) 藥很容易使病蟲害產(chan) 生高抗藥性，最終導致農(nong) 藥無法控製病蟲害種群而出現病蟲害爆發頻發的災害，這也是全球農(nong) 業(ye) 病蟲害防控所麵臨(lin) 的重大問題。

中國工程院院士、貴州大學校長宋寶安指出，對於(yu) 綠色農(nong) 藥分子靶標的開發和利用已經成為(wei) 國家的重大需求，一個(ge) 新的靶標不僅(jin) 可以催生出幾十甚至上百種農(nong) 藥品種，也能極大緩解已有農(nong) 藥品種的抗藥性問題。

從(cong) 上世紀七十年代起，人們(men) 就陸續開發了能抑製幾丁質合成的活性小分子化合物，這些化合物作為(wei) 殺菌劑和殺蟲劑已經表現出極大的應用和市場前景。例如，1976年拜耳公司發現的尼克黴素對馬鈴薯疫黴、同絲(si) 水黴、煙曲黴等多種農(nong) 業(ye) 病原菌表現出良好的殺菌活性，並且作為(wei) 人用的抗真菌藥物已經進入II 期臨(lin) 床試驗。1978年人工合成的苯甲酰脲類化合物可以有效阻止昆蟲的幾丁質合成，目前該類化合物農(nong) 藥占據殺蟲劑市場的3%，年銷售達到4.41億(yi) 美元。

然而在過去的50年中，盡管全球各國投入了大量的人力、物力和熱情，試圖研發出更多種類和更加高效的靶向幾丁質合成酶的綠色農(nong) 藥，但始終進展緩慢。

“其中一個(ge) 重要原因是缺乏準確的幾丁質合成酶的三維結構信息。幾丁質合成酶的結構—功能關(guan) 係不明確，嚴(yan) 重阻礙了針對該酶設計新的農(nong) 藥品種。”楊青說，幾丁質合成酶研究難點在於(yu) 它是結合在細胞膜上的膜蛋白。膜蛋白要在體(ti) 外穩定存在，需要一個(ge) 能模擬細胞膜的環境，這是很難做到的。

首次揭示幾丁質合成的分子機製

“我們(men) 對幾丁質合成酶沒有解決(jue) 的科學問題一直很清楚，所以能在技術成熟的時候，直奔這個(ge) 問題去找答案。”楊青說，成功解析幾丁質合成酶的奧秘，既得益於(yu) 科學技術的進步，也得益於(yu) 她的團隊長期致力於(yu) 幾丁質生物學研究，在幾丁質合成、水解和修飾方麵具有豐(feng) 厚的積累。

他們(men) 選取了大豆疫黴菌(Phytophthora sojae)的幾丁質合成酶PsChs1為(wei) 研究對象。陳威介紹，大豆疫黴菌屬於(yu) 卵菌，是引起大豆根莖腐爛的主要病原體(ti) ，每年在全球造成超過10億(yi) 美元的經濟損失。大豆疫黴病造成每年我國大豆欠收10%。

通過冷凍電鏡、掃描電鏡、X射線衍射等技術，楊青團隊解析了5個(ge) 不同態下幾丁質合成酶的三維結構，它們(men) 分別代表了酶的自由狀態、與(yu) 底物結合狀態、幾丁質鏈結合狀態、產(chan) 物結合狀態以及酶活性被抑製的狀態。

幾丁質合成酶的三維結構中國農(nong) 科院供圖

陳威說，這些結構的發現，首次揭示了幾丁質合成酶的工作機製：首先，幾丁質合成酶將供體(ti) 底物上的糖基轉移到受體(ti) 幾丁質糖鏈上；接著，新生成的幾丁質糖鏈通過細胞膜上的“跨膜轉運”通道釋放到細胞外；最後，釋放的幾丁質鏈自發組裝成幾丁質納米纖維。

幾丁質生物合成的機製中國農(nong) 科院供圖

康樂(le) 指出，該研究首次從(cong) 原子尺度揭示了由幾丁質合成酶催化完成的一個(ge) 多步驟的、定向的幾丁質生物合成過程，是生物學領域的一項重大進展。

進一步研究發現，敲除疫黴菌幾丁質合成酶基因後，疫黴菌菌絲(si) 體(ti) 生長、孢子囊產(chan) 生和遊動孢子釋放等生命過程受到了損害，疫黴菌的毒力和繁殖能力從(cong) 而極大降低。因此，大豆疫黴菌幾丁質合成酶不僅(jin) 可以作為(wei) 良好的殺菌劑靶標，也可作為(wei) 幾丁質合成酶研究的一個(ge) 模型。

該團隊還探明了幾丁質合成酶與(yu) 活性小分子抑製劑尼克黴素結合的模式，解釋了尼克黴素抑製幾丁質生物合成的機製。

綠色農(nong) 藥精準設計的裏程碑

“幾丁質合成酶及其與(yu) 底物、產(chan) 物以及抑製劑結合的結構信息，也為(wei) 針對幾丁質合成酶理性設計小分子從(cong) 而控製有害昆蟲的種群數量帶來了新曙光。”康樂(le) 說。

楊青強調，由於(yu) 大豆疫黴菌幾丁質合成酶與(yu) 全球十大最嚴(yan) 重的農(nong) 業(ye) 疫黴菌，如馬鈴薯疫黴菌、橡樹疫黴菌和辣椒疫黴菌等的基因序列相似性超過95%，大豆疫黴菌幾丁質合成酶的三維結構為(wei) 分子設計殺菌劑防控大豆疫黴病和馬鈴薯晚疫病等提供了模板。這為(wei) 創製農(nong) 業(ye) 害蟲的全新防控藥物、解決(jue) 抗藥性問題提供了可能。

宋寶安指出，這是我國科學家在農(nong) 藥分子靶標研究領域的一個(ge) 裏程碑，使得以幾丁質合成酶為(wei) 靶標的綠色農(nong) 藥精準設計成為(wei) 了可能。有助於(yu) 創製出重量級的綠色農(nong) 藥品種，提升我國農(nong) 藥產(chan) 業(ye) 的核心競爭(zheng) 力和對農(nong) 業(ye) 有害生物的防控能力，保障我國糧食安全。