基於(yu) CTL與(yu) 多種中和HIV的抗體(ti) 結合的轉換型CAR-T細胞平台，實現了對靶標細胞的精準攻擊，大大提高了CAR-T清除潛伏HIV的效率。

　　高效抗逆轉錄病毒治療(HAART)並不能完全治愈艾滋病患者，其重要原因是抗病毒藥物不能對患者體(ti) 內(nei) 潛伏的HIV起作用。該病毒不僅(jin) 僅(jin) 是HIV儲(chu) 存庫形成的基礎，還是患者停藥後HIV再次反彈的根源。因此，靶向清除宿主染色體(ti) 上潛伏的HIV是艾滋病治療領域中的一大難題。

　　“激活並清除”(shock and kill)是清除潛伏性HIV較常用的策略。該策略第一步是激活潛伏在宿主染色體(ti) 中的HIV，使其對免疫係統可見，第二步是通過機體(ti) 的免疫係統或者其他途徑清除宿主中潛伏的HIV。目前，抗HIV潛伏的小分子藥物及基於(yu) 基因編輯技術改造的轉錄激活係統都僅(jin) 僅(jin) 是“喚醒”潛伏的HIV，未做到清除。然而，對“激活並清除”策略而言，它的真正意義(yi) 是通過某種手段高效地擊殺這些被激活的潛伏HIV。尋找並有效清除這些隱藏很久的逃逸HIV是目前抗HIV潛伏領域中不斷試圖攻克的難題。

　　2019年10月24日，美國加利福尼亞(ya) 大學舊金山分校的沃納?C?格林(Warner C. Greene)研究團隊在《細胞》(Cell)雜誌上報道了一種基於(yu) 內(nei) 源性細胞毒性T淋巴細胞(CTL)的可轉換型CAR-T細胞平台。該平台將CTL與(yu) 多種中和HIV的抗體(ti) 進行結合，高效、特異地殺死血液、扁桃體(ti) 和脾髒中HIV感染的CD4+T細胞。此外，研究人員在HIV潛伏感染的細胞中也驗證了該平台的有效性：從(cong) 6名接受抗逆轉錄病毒治療的HIV感染患者的血液中分離CD4+T細胞，使用強效的激活劑喚醒宿主染色體(ti) 中潛伏的HIV，與(yu) CAR-T、廣泛中和HIV的多種抗體(ti) 共培養(yang) 。結果顯示，可轉換型CAR-T可以在48小時內(nei) 清除半數以上的HIV潛伏感染的CD4+T細胞，顯著降低了HIV的病毒滴度。與(yu) 常規的CAR-T相比，基於(yu) CTL與(yu) 多種中和HIV的抗體(ti) 結合的轉換型CAR-T細胞平台大大提高了CAR-T清除潛伏的HIV的效率。

　　倘若將可轉換型CAR-T細胞平台應用於(yu) 臨(lin) 床試驗，還有一些潛在的問題。首先，轉換型CAR-T細胞平台仍需要依附激活劑來喚醒潛伏的HIV，但目前報道的抗HIV潛伏的激活劑的毒性較大，不宜在患者體(ti) 內(nei) 使用。如何降低激活劑的毒性或者尋求更加特異的激活係統是今後努力的方向之一。其次，雖然轉換型CAR-T細胞平台相比傳(chuan) 統的CAR-T較為(wei) 安全，但它是否會(hui) 在宿主中產(chan) 生未知的免疫排斥反應，仍然未知，畢竟轉換型CAR-T細胞是經過工程改造的。總之，我們(men) 希望該平台不斷地被優(you) 化、改良，在推動艾滋病免疫治療步伐的同時，助力其他疾病的治療，大大擴展它的實用性。

　　江愛平，美國哈佛大學醫學院波士頓兒(er) 童醫院分子醫學免疫係研究專(zhuan) 員，博士。

　　文/江愛平

本文來自《張江科技評論》



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