科學家利用人工培育的“迷你腸道”，發現腸道細菌與(yu) 結直腸癌的關(guan) 聯。維護腸道菌群平衡，或是降低癌症風險的重要手段。

　　腸道菌（左）與(yu) 癌細胞（右） |作者供圖

　　作者 | 徐斯佳 日本京都大學醫學院

　　編輯 | 龍浩 高佩雯

　　這些年，提起“腸道菌群”，人們(men) 想到的不再僅(jin) 僅(jin) 是酸奶廣告了。它們(men) 許多出人意料的功能正被不斷發現，例如，可以影響人的生老病死，甚至情緒性格。這些奇妙功效，被很多保健品商家拿來大做文章，令人眼花繚亂(luan) 、難辨真假。

　　今年4月，《自然》雜誌報道一項新研究：腸道細菌可以導致癌症。這是怎麽(me) 回事？別驚，今天就來聊一聊腸道菌群和癌症。

　　01.

　　腸道菌群：人體(ti) 真正的“主宰者”？

　　此前，通過糞便體(ti) 外培養(yang) ，科學家已陸陸續續發現幾百種寄生在人體(ti) 腸道內(nei) 的細菌。而近幾年，隨著基因分析技術飛速發展，人們(men) 意識到，腸道菌群的規模和功能都被大大地低估了。

　　很多細菌無法在培養(yang) 皿中生長，但其基因組信息卻在腸道樣本中被找到。據此推測，棲息在人體(ti) 腸道內(nei) 的細菌約有3~5萬(wan) 種，總數超過10億(yi) 個(ge) ，約是人體(ti) 細胞總數的16倍。

　　如此龐大的群體(ti) 每天在我們(men) 體(ti) 內(nei) 繁衍生息，難怪有人說腸道菌群才是人體(ti) 真正的主人，我們(men) 的身體(ti) 不過是供它們(men) 寄生的軀殼。

　　人體(ti) 腸道內(nei) 寄生的眾(zhong) 多細菌 | bauchmoment.de

　　雖然數量驚人，但腸道細菌卻無意喧賓奪主。畢竟隻有宿主（人）健康，才會(hui) 有食物源源不斷地供應。宿主生病，食物就可能減少；宿主死亡，它們(men) 就得跟著陪葬。所以，腸道細菌掌握了各種維護人體(ti) 健康的機能。

　　除了我們(men) 熟悉的幫助消化和排便外，腸道菌群還能合成多種人體(ti) 必需的維生素，創造適合免疫係統發揮作用的酸性腸內(nei) 環境，甚至幫助合成被稱為(wei) “快樂(le) 物質”的血清素、多巴胺等，讓我們(men) 身心愉悅。

　　不過，就像社會(hui) 上有遵紀守法好公民、也有違法犯罪分子一樣，腸道菌群中也有不安分的成員。按照對人類健康的影響，腸道菌可分為(wei) 三個(ge) 群體(ti) ：有益菌、有害菌和條件致病菌。

　　有益菌（如雙歧杆菌、乳酸菌）總是與(yu) 人體(ti) 友好共生，互利互惠。

　　有害菌（如葡萄球菌）則並不適應正常的腸道環境，往往是通過不潔食物等途徑，機緣巧合進入到人體(ti) 。它們(men) 的代謝產(chan) 物不利於(yu) 人體(ti) 健康，甚至能導致疾病。但因為(wei) 數量偏少，通常不構成嚴(yan) 重威脅。

　　以上兩(liang) 種菌群加起來不到總數的1/3，餘(yu) 下超過2/3的腸道菌都屬於(yu) “條件致病菌”。它們(men) 是典型的“牆頭草”：當腸道中有益菌的作用占優(you) 勢，它們(men) 就比較安分；如果腸道環境惡化，有害菌們(men) 小人得勢，它們(men) 也會(hui) 伺機搞破壞。

　　條件致病菌的比例較大，又愛鑽空子，可想而知與(yu) 腸道疾病、尤其是惡性腫瘤的發病脫不了幹係。隻是，它們(men) 中的哪些“投機分子”，是需要重點提防的呢？

　　條件致病菌的抉擇 | jindayang.net

　　02.

　　“迷你腸道”：揭秘癌症新機製

　　為(wei) 了找出條件致病菌中的重頭“投機分子”，研究人員不斷搜索新證據。主要手段之一就是模擬腸道環境，觀察條件致病菌的行為(wei) 。

　　通常，醫學研究中使用分散的細胞，或者小白鼠等動物來做模擬試驗。但這兩(liang) 者在物理結構和生理反應上，均和真正的人體(ti) 組織相差甚遠。為(wei) 此，幹細胞領域的著名科學家Hans Clevers教授發明了一種新方法：人工培養(yang) “迷你腸道”（實際上，不光是腸道，其他器官也可以培養(yang) ）。

　　隻消取出活體(ti) 組織中的多能幹細胞（一種可以分化出多種細胞組織的細胞），根據想要研究的目標器官，在體(ti) 外給這些幹細胞一個(ge) 分化的特定環境，再按器官的形態搭個(ge) 架子讓它們(men) 依樣畫葫蘆地生長，最終就會(hui) 長出一個(ge) 結構和生理特性更接近真實組織的迷你“替身”。人們(men) 期待用這種模型在藥物療效或毒性反應試驗中得到更準確的結果。

　　培養(yang) 皿中的迷你器官 | bio-review.com

　　Clevers教授用這種技術培養(yang) 出了迷你的“人體(ti) 腸道”，用它來探索腸道細菌與(yu) 結直腸癌發病的關(guan) 聯。

　　結直腸癌是世界第三大常見癌症，死亡率很高。而大腸杆菌是人體(ti) 內(nei) 一類常見的條件致病菌，其中有一個(ge) 品種帶有特殊的基因片段，能產(chan) 生損傷(shang) 腸道細胞DNA的毒素。

　　研究人員往“迷你腸道”的腸腔內(nei) 連續5個(ge) 月注入這種大腸杆菌後，發現腸道細胞出現了大量具有結直腸癌特征的基因突變，提示與(yu) 這種細菌的密切接觸可能是誘發結直腸癌的一個(ge) 直接原因。

　　向“迷你腸道”中注射大腸杆菌 | ©Hubrecht Institute

　　早前還有研究發現，另一種腸道常見菌——脆弱擬杆菌——能“吞噬”腸道黏液層，破壞腸道屏障。當它與(yu) 有毒大腸杆菌狼狽為(wei) 奸，一起侵入腸道深層，就會(hui) 形成粘附力很強的生物膜，賴在腸道細胞上，反複騷擾，增加癌變的風險。

　　腸道粘膜上菌膜形成的過程 | ib.bioninja.com.au

　　這些最新研究揭示了某些腸道細菌和癌症的一些聯係。那麽(me) ，這些“壞”腸道細菌是否就是癌症的直接誘因並且應當將它們(men) 全部殺滅呢？

　　03.

　　遠離癌症：誰說隻能聽天由命？

　　找到癌症的直接誘因對指導預防和治療都相當重要，因此業(ye) 內(nei) 權威和新型技術帶來的結果值得關(guan) 注。但同時要知道，針對一種腸道菌和一種癌症的模型研究，不足以將腸道細菌和癌症直接掛起鉤來。

　　我們(men) 不妨從(cong) 宏觀的角度認識癌症。

　　癌症的種類繁多，發病原因錯綜複雜，但無論是哪種癌症，都起始於(yu) 某一個(ge) 細胞的生長失控。

　　細胞是生命體(ti) 最小的功能單位。它們(men) 通過自身攜帶的DNA對身體(ti) 的各種需求做出反應。當組織需要更新、成長，它們(men) 就自我複製增加細胞數量；當細胞衰老或被病原體(ti) 感染，它們(men) 就啟動死亡模式，避免拖累身體(ti) 。

　　如果細胞的DNA被有毒物質損傷(shang) ，或者在自我複製過程中發生了意外，就會(hui) 令細胞喪(sang) 失啟動死亡模式能力，成了“不死之身”。它們(men) 不停複製、成長，最終就會(hui) 長成一堆畸形的癌細胞。癌細胞不僅(jin) 不能發揮正常的生理作用，還會(hui) 大量消耗身體(ti) 的營養(yang) 和能量，壓迫健康組織、隨血液轉移到別處繼續為(wei) 患，最終把身體(ti) 弄垮。

　　生長失控侵襲周圍組織、發生轉移的惡性腫瘤 | scientificanimations.com

　　可以這麽(me) 說，所有會(hui) 損傷(shang) 細胞DNA的因素都可能是癌症的誘因。細菌毒素對腸道細胞的作用也算是誘因之一。

　　有很多導致細胞DNA損傷(shang) 的因素我們(men) 難以控製，比如年齡增長。老年人的細胞在複製中更容易發生DNA錯誤，也更難被細胞自行修複。

　　新發癌症的各年齡層占比 | 美國國立癌症研究所數據

　　還有遺傳(chuan) 因素。研究表明女性體(ti) 內(nei) 的乳腺癌易感基因1號和2號（BRCA 1/2）中若帶有致病變異，70歲前罹患乳腺癌的可能性約45~65%，卵巢癌風險可高達40%。著名女星安吉麗(li) 娜·朱莉因此預防性地切除了乳腺和卵巢，引起了廣泛討論。

　　但其實，遺傳(chuan) 因素僅(jin) 占致癌因素的10-20%。相比之下，生活環境（如大氣汙染、毒物接觸、放射線、紫外線、病毒感染等）和生活方式才是更主要的影響因素。其中有很多是我們(men) 可以控製的。

　　世界衛生組織提出，吸煙、飲酒、肥胖、蔬果攝入不足和缺乏運動，是癌症及其他多種疾病共通的5大危險因素。

　　吸煙與(yu) 全球每年22%的癌症死亡有直接關(guan) 聯；酒精會(hui) 對肝髒細胞造成直接的損傷(shang) ，誘發肝癌的事實已被反複證明；肥胖會(hui) 造成身體(ti) 代謝與(yu) 激素水平的紊亂(luan) ，不僅(jin) 擾亂(luan) 細胞功能誘發癌症，也與(yu) 心腦血管疾病關(guan) 聯密切；蔬果攝入不足會(hui) 令免疫係統缺少必須的養(yang) 分，不利於(yu) 控製導致癌症的各種慢性炎症；缺乏運動不僅(jin) 導致肥胖，還能令機體(ti) 加速老化。

　　可見，多管齊下，避開已知的致癌因素，如戒煙限酒、控製體(ti) 重、增加運動量、接種預防致癌病毒疫苗（如宮頸癌HPV疫苗），就能有效降低癌症的發病風險。

　　除了這些因素外，前文所述的研究已經揭示，大腸杆菌和脆弱擬杆菌與(yu) 癌症也存在某些關(guan) 聯。那麽(me) ，我們(men) 應該如何正確看待腸道菌群，應當采取怎樣的措施降低患癌風險呢？

　　世界衛生組織推薦的防癌生活方式 | 作者供圖

　　04.

　　菌群平衡：不變應萬(wan) 變的“健康秘笈”

　　腸道菌群中確實存在著危害健康的“定時炸彈”，但這並不意味著最好隻留下有益菌，而把“牆頭草”和壞家夥(huo) 們(men) 全體(ti) 消滅。就如同我們(men) 的人類社會(hui) ，有一些人可能行事粗魯、貪圖小利，但他們(men) 也可能有好的一麵，比如麵對惡勢力不屈服、對小孩溫柔等等。同樣的道理，有益菌以外的腸道細菌也在一定程度上承擔著“必要的惡”的角色，比如協助祛除外來病原體(ti) 、共同維護腸道的酸堿環境等等。

　　其實，為(wei) 了人體(ti) 健康，最重要的是維護腸道菌群的平衡，讓有益菌群保持優(you) 勢。理想的腸道細菌比例為(wei) ：有益菌20~30%、有害菌10%、條件致病菌60~70%。通常體(ti) 魄強健的人腸道內(nei) 有益菌的比例更高。研究發現有些癌症病人腸道內(nei) 有益菌隻有10%。

　　我們(men) 每天吃進的食物對腸道菌群的影響可謂立竿見影。隻要多吃益生菌喜歡的食物，如富含膳食纖維的蔬菜、雜糧，益生菌就會(hui) 不斷增加。而如果油膩刺激的食物攝入過量，就會(hui) 立刻破壞平衡。

　　別看腸道細菌數量龐大，其實相當脆弱敏感。除了飲食，壓力、手術、藥物、輻射、感染、年齡、抗生素等因素都會(hui) 對菌群平衡造成影響。

　　“吃什麽(me) ，你就是什麽(me) ” | msystems.asm.org

　　一旦平衡遭到破壞，有害菌和條件致病菌的數量增加，就可能將平時身體(ti) 能抵消掉的一些危害放大。如果多種細菌協同作亂(luan) ，時間一長，就成了癌症的隱患，例如上文中脆弱擬杆菌和大腸杆菌誘發結直腸癌的例子。

　　這裏要特別強調一個(ge) 會(hui) 嚴(yan) 重破壞腸道菌群平衡的行為(wei) ：濫用抗生素。

　　有些人一感冒發燒就馬上吃頭孢等抗生素，或者去醫院要求“掛點滴”，認為(wei) 好得快，甚至症狀消失了還要多掛幾天“鞏固一下，好好透”。殊不知，抗生素（尤其是廣譜抗生素），會(hui) 將腸道細菌不分好壞同時殺掉，嚴(yan) 重破壞腸道菌群平衡。有些病人患了很致命的感染，住院期間不得不使用大量抗生素擊退病原體(ti) ，保住生命，但出院後很長一段時間都身體(ti) 虛弱、食欲不振、乏力消沉，一部分的原因就是腸道菌群受到了重創，影響了諸多生理功能，有時候這種損傷(shang) 需要數月才能恢複。因此一定要在醫生指導下合理使用抗生素。

　　相信你已經發現，很多危害腸道菌群平衡的因素，也正是導致癌症的因素。隨著科學的進步，相信我們(men) 還會(hui) 找到更多可控的危險因素。

　　其實，就算不能對疾病的原理了如指掌，保持良好的生活習(xi) 慣和心態，避開已知的“健康雷區”，無疑都是身體(ti) 和腸道菌群們(men) 最喜聞樂(le) 見之事了。

　　參考資料：

　　Pleguezuelos-Manzano C.,Puschhof J., Huber A.R., et al. Mutational signature in colorectal cancer caused by genotoxic pks+ E. coli.Nature (2020)

　　《你所不知道的腸道菌群》，中國科學院微生物研究所https://www.im.cas.cn/kxcb/wswdjt/201510/t20151010_4435823.html

　　https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention

　　https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer

　　Christine M. Dejea, Payam Fathi, et al, Patientswith familial adenomatous polyposis harbor colonic biofilms containingtumorigenic bacteria. Science, 02 Feb 2018, 359(6375): 592-597.

　　[日]藤田紘一郎.聽腸道說話.海南出版社, 2017年

　　文章由“十點科學”（ID：Science_10）公眾(zhong) 號發布，轉載請注明出處。

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