狂犬病毒進入人體(ti) 後，可以騙過免疫係統而侵入人腦。對該過程的理解，或能幫助我們(men) 找到治療狂犬病的方法。

　　作者 | 徐斯佳 日本京都大學醫學院

　　長久以來，人類對於(yu) 狂犬病的恐懼根深蒂固：毛孩子和人類世界的親(qin) 近，意外似乎隨時會(hui) 降臨(lin) ；還有常常被渲染成“狼人變身”般驚悚的症狀，以及“一旦發病，必死無疑”的說法……

　　狂犬病毒是非常專(zhuan) 業(ye) 的神經細胞殺手，而且喜好殊異，戰略智商奇高。不過不必擔心，我們(men) 爭(zheng) 取生命的時間其實很充裕。

　　口水橫流、行為(wei) 怪異的犬類是典型形象 |video.nationalgeographic.com

　　“我喜歡口水和腦子”

　　狂犬病毒主打的傳(chuan) 播媒介是唾液（“高端”途徑可詳詢器官移植）。沒有體(ti) 液交換的肢體(ti) 觸碰、空氣、消化道等途徑都是安全的。最常見的傳(chuan) 染方式就是被發病動物咬傷(shang) ，或被舔舐傷(shang) 口。犬類雖背負盛名，但蝙蝠、浣熊、狐狸、貓等動物也貢獻了相當一部分病例，隻是常常被忽視。

　　被口水淹沒隻是前奏，狂犬病毒的終極追求是哺乳動物的大腦。和大多數病毒一樣，狂犬病毒在人體(ti) 也有潛伏期，一般為(wei) 1~3個(ge) 月（個(ge) 別短於(yu) 1周或長達1年），它們(men) 行事低調，潛伏期內(nei) ，伴隨傷(shang) 口的愈合，連免疫係統也放鬆了警惕。當某一天，它不加掩飾地向世人炫耀大腦因它而起的瘋狂，意味著一條生命正無可挽回地奔向湮滅。

　　耐心而狡猾的神經細胞殺手

　　狂犬病毒外觀示意圖 | Shutterstock

　　狂犬病毒（Rabies Virus）是一種嗜神經病毒——神經組織和神經細胞的天生殺手。

　　宿主被咬傷(shang) 後，唾液裏的病毒先接觸的往往是皮膚和肌肉，距離大腦還路途遙遠。病毒會(hui) 先緩慢地複製，壯大隊伍，伺機進入神經係統。它們(men) 佛係而謹慎，總能成功騙過人體(ti) 的免疫係統。

　　我們(men) 的舉(ju) 手投足都受大腦控製，而大腦下達的指令是通過“神經-肌肉接頭”傳(chuan) 給肌肉的——這正是狂犬病毒進入神經係統的門戶。由此它們(men) 沿著神經纖維一路搭順風車，最終抵達大腦。

　　神經與(yu) 肌肉連接處是病毒進入神經係統的門戶| 來自網絡

　　由於(yu) 大腦太過重要，身體(ti) 安排了一種特殊攔截組織——血腦屏障（blood brain barrier，BBB）來充當它的守門人。

　　血腦屏障由一種內(nei) 皮細胞排列更緊密的毛細血管和和外圍的神經膠質細胞組成，是一道重要的保護屏障。它允許氧氣、水分、葡萄糖等大腦必須的養(yang) 分自由通過（酒精等脂溶性的分子也能鑽到空子），能有效阻止細菌和大部分有毒物質入侵大腦。但同時，對免疫細胞和用於(yu) 治療的藥物也常常六親(qin) 不認，這也是大腦疾病治療起來十分困難的原因。

　　血腦屏障對大分子物質的“出入限製”，也成了治療上的阻礙 | xvivo.com

　　而個(ge) 子小巧的狂犬病毒卻能輕鬆溜過血腦屏障來到大腦。一旦來到在這裏，它們(men) 便徹底不再忌憚免疫係統的攻擊，開始顯露瘋狂的一麵——大量複製。在此過程中，宿主神經細胞的營養(yang) 被大量消耗，功能被攪亂(luan) ，由此引發一係列神經係統失常。

　　為(wei) 什麽(me) 狂犬病人會(hui) “恐水”？

　　病毒的代謝產(chan) 物起先會(hui) 引發感冒樣症狀：包括發燒，惡心，乏力。緊接著神經係統的症狀就會(hui) 顯現，如焦躁不安，出現幻覺，恐水畏風等。

　　由於(yu) 神經係統異常興(xing) 奮，對於(yu) 光、聲音、水、風等外界刺激變得更加敏感，尤其是水。“恐水”表現幾乎出現在80%的患者中。

　　因為(wei) 病毒專(zhuan) 門攻擊控製吞咽、呼吸功能的腦組織，與(yu) 此相關(guan) 的唾液神經核、舌咽神經核和舌下神經核都會(hui) 受損，一個(ge) 簡單的喝水動作就可能引發吞咽痙攣和呼吸困難，引起的不適可持續數分鍾。所以患者對水會(hui) 產(chan) 生強烈的恐懼感。

　　喝水動作帶來的痛苦，讓狂犬病人對水產(chan) 生恐懼。|圖蟲創意

　　無論如何，感染的自然結局就是神經係統走向麻痹，患者陷入昏迷。由於(yu) 呼吸、心跳等生理活動都受神經支配，大部分患者最終死於(yu) 呼吸衰竭或心率失常等髒器功能崩潰。

　　狂犬病像是傳(chuan) 染病中的蛇發魔女美杜莎——當你真正看見她凶光畢露的雙眼時，也昭示著生命的終結。出現症狀，說明病毒已在神經係統中大量複製且造成了不可逆轉的損害。當損傷(shang) 警報足夠強烈到喚醒免疫係統，卻為(wei) 時已晚。

　　病毒抵達大腦前，一切都還來得及

　　病毒在大腦中肆無忌地達到“毒”生巔峰後，就需要尋找下一個(ge) 倒黴的宿主。

　　它們(men) 沿著神經係統返回人體(ti) 其他部位，尤其是唾液腺。感染會(hui) 引發唾液分泌旺盛（產(chan) 生更多帶病毒唾液）、吞咽困難（唾液停留在口腔更久）、啃咬興(xing) 奮（傳(chuan) 染其他個(ge) 體(ti) ），這些症狀恰好都能提高病毒隨唾液傳(chuan) 播的幾率。作為(wei) 結構單一渺小脆弱的病原體(ti) ，狂犬病毒似乎有著令人細思極恐的“智慧”。

　　在神經係統症狀出現前，注射疫苗是目前唯一的保命方法。疫苗的作用是人為(wei) 給予警報，提前動員免疫大軍(jun) ，趁病毒還沒入侵神經係統，在透過血腦屏障前將之消滅。

　　狂犬疫苗是目前唯一的保命方法。|圖蟲創意

　　可是，症狀沒有出現，如何判斷是否有性命之虞呢？

　　首先，鳥類、爬蟲類等非哺乳動物以及倉(cang) 鼠等小型哺乳動物不會(hui) 感染狂犬病毒，被咬後不用過度驚慌，但要考慮感染其他病原體(ti) 的可能性。

　　皮膚有無破損是評判暴露風險的關(guan) 鍵，狂犬病毒無法通過完整的皮膚進入人體(ti) 。而如果皮膚有破損，哪怕很淺沒有出血，也要常規及時注射疫苗。至於(yu) 被咬出血的，就更不用猶豫了，怎麽(me) 快怎麽(me) 來。

　　接觸類型和推薦的接觸後預防措施 |世界衛生組織

　　上文提到，狂犬病的發病很大程度上取決(jue) 於(yu) 病毒到達大腦的時間。可想而知，傷(shang) 口位置離大腦越近（如頭麵部），緊急程度就更高，更要迅速處理。

　　這裏還要澄清一下“10天觀察法”。根據世衛組織的說明，就是將咬人的動物當即隔離，看它能不能正常活過10天。因為(wei) 如果動物在咬人時已經具備傳(chuan) 染力（唾液裏有病毒），說明病毒已經從(cong) 神經係統完成了大量複製並向外擴散。10天內(nei) ，異常表現——如叫聲改變（病毒損傷(shang) 聲帶）、舉(ju) 止怪異、啃咬興(xing) 奮（甚至是塑料等非食物）以及死亡——是不可避免的。而如果一切正常，10天後一般就能排除它具有狂犬病傳(chuan) 染性。

　　但觀察期間絕不是讓人心存僥(jiao) 幸傻等著，而應按傷(shang) 口程度和位置，先采取對應的措施。由於(yu) 狂犬疫苗的注射需要分多次、數周完成，如果10天後動物安然無恙，可以考慮終止剩餘(yu) 的疫苗注射。

　　新研究有望為(wei) 應對病毒入腦找出對策

　　盡管疫苗的防禦率幾乎是100%，但狂犬病毒在中樞神經係統裏麵的致病機製卻一直是個(ge) 較大的研究空白，導致發病後存活率近乎為(wei) 0。

　　一直以來，人們(men) 都認為(wei) ，大腦是個(ge) 軟柿子，對狂犬病的破壞毫無招架能力。但最新研究發現，人體(ti) 中樞神經係統中有一些尚待開發的天然抗病毒武器。

　　近兩(liang) 年來，隨著測序技術的發展，對生物體(ti) 基因功能的了解逐漸深入。我們(men) 知道，很多生理功能從(cong) 細胞層麵上來說，是以DNA分子上的各種基因為(wei) 模板，合成出對應的蛋白質來執行的。而實際上，人體(ti) 隻有不足2%的DNA能編碼蛋白。在剩下那些不能編碼蛋白而一度被認為(wei) 是“垃圾”的DNA裏，這些年科學家們(men) 可是挖到不少寶貝。

　　其中一種就是從(cong) 這類DNA中轉錄出的長鏈非編碼RNA（lncRNA）。雖叫“長鏈”，但它們(men) 的長度卻不足以編碼出一個(ge) 複雜的蛋白質。它們(men) 最獨特的作用之一，就是跑去結合其他基因，改變該基因的工作方式。

　　長鏈非編碼RNA（粉色）能調節基因的作用 | genengnews.com

　　研究發現，一個(ge) 叫EZH2的基因的高表達（即大量合成蛋白）與(yu) 病毒在人體(ti) 細胞內(nei) 順利複製的過程關(guan) 係密切。而今年9月12日，我國華中農(nong) 業(ye) 大學狂犬病研究團隊宣布鑒定出了一種與(yu) EZH2基因相關(guan) 的lncRNA (簡稱EDAL），能促進EZH2蛋白降解，從(cong) 而抑製狂犬病毒等多種嗜神經病毒在神經細胞中的複製。

　　雖然天然EDAL的數量和能力十分有限，卻很有潛力作為(wei) 藥物研發的靶點，有望在將來像注射疫苗激活免疫係統一樣，主動而有針對性地調動體(ti) 內(nei) 的抗病毒機製。

　　總而言之，狂犬病毒雖然狡猾，但也絕非不可戰勝。但現階段，疫苗仍是我們(men) 在病毒暴露風險下，把握生命主動權的最有利武器。

　　參考資料：

　　1. https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/rabies

　　2. Sui,B., Chen, D., Liu, W. et al. A novel antiviral lncRNA,EDAL, shields a T309 O-GlcNAcylation site to promote EZH2 lysosomaldegradation. Genome Biol 21, 228 (2020). https://doi.org/10.1186/s13059-020-02150-9

　　3. https://www.chinacdc.cn/jkzt/crb/zl/kqb/kqbzstd/201809/t20180928_194351.html

　　文章由“十點科學”（ID：Science_10）公眾(zhong) 號發布，轉載請注明出處。

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