全球首例：新生兒吸入母親的宮頸癌細胞，導致肺癌

正在凋亡的癌細胞。圖片來源：美國國立衛生研究院（NIH）

癌症的母嬰傳(chuan) 播非常罕見，之前隻有極少數通過血液傳(chuan) 播淋巴瘤的案例。而就在今天，日本國立癌症研究中心報告了一種更令人意想不到的癌症傳(chuan) 播方式，而這也是首次發現宮頸癌的母嬰傳(chuan) 播。在這2例傳(chuan) 播事件中，癌細胞的母嬰傳(chuan) 播導致新生兒(er) 在出生後發展出了肺癌，在接受治療後好轉，但2位母親(qin) 卻不幸逝世。

本周四，日本國立癌症研究中心報道了2例宮頸癌母嬰傳(chuan) 播事件。在這2例傳(chuan) 播事件中，初生嬰兒(er) 的母親(qin) 在生育時均未意識到自己已患宮頸癌，而嬰兒(er) 在出生後逐漸發展出了肺癌。案例以簡報的形式，刊登在《新英格蘭(lan) 醫學雜誌》上。據該簡報，這是全球首次觀察到宮頸癌的母嬰傳(chuan) 播，且其傳(chuan) 播方式和性質對醫學界來說都是極為(wei) 有用的信息。

第一例案例中，在男嬰出生前7個(ge) 月，嬰兒(er) 的母親(qin) 曾篩查過宮頸癌，結果為(wei) 陰性。但在嬰兒(er) 得到癌症診斷、母親(qin) 再次檢測宮頸癌時，結果則為(wei) 宮頸鱗狀細胞癌陽性。嬰兒(er) 在23月大時出現了持續2周的咳嗽症狀。胸部計算機斷層掃描（CT）顯示，嬰兒(er) 左右肺的氣管中出現了幾個(ge) 陰影團。在發現異樣後，醫生立刻對嬰兒(er) 進行了肺部活組織檢查，並在肺部組織中發現了神經內(nei) 分泌癌（neuroendocrine carcinoma）。

第二例案例中的病人則是一名男孩，男孩的母親(qin) 在生育時曾篩查出宮頸息肉，但該腫瘤呈良性，醫生評估其轉移風險不大，因此允許嬰兒(er) 正常出生。男孩在6歲時因胸部疼痛而入院檢查。醫生在檢查時，發現男孩的左肺中存在陰影。進一步分析表明男孩患有肺部黏液腺癌（mucinous adenocarcinoma）。

左、右2列分別為(wei) 病例1和病例2中的胸部成像。左列圖中紅色箭頭標示了病例1肺部的癌細胞群。圖片來源：Arakawa et al., NJEM

極為(wei) 罕見的傳(chuan) 播方式

母嬰癌症傳(chuan) 播極為(wei) 罕見，且傳(chuan) 播通常由血液作為(wei) 介質。2004年，一名29歲的女性在懷胎29周時診斷出了B細胞淋巴癌，隨後，8個(ge) 月大的嬰兒(er) 也診斷出了相同的癌症。負責調查該事件的研究人員在報告中表示，嬰兒(er) 體(ti) 內(nei) 的淋巴癌和過往報道的許多母嬰傳(chuan) 播淋巴癌一樣，都是由血液傳(chuan) 播的。這名母親(qin) 和嬰兒(er) 都不幸死於(yu) 癌症。根據2018年的一項統計，平均每1000例出生中就有1例涉及患癌母親(qin) ，而平均每50萬(wan) 例這樣的出生事件中，才有一例母嬰癌症傳(chuan) 播——也就是說，平均5億(yi) 次生育中才會(hui) 出現一次這樣的案例。

但在本次肺癌事件中，論文的第一作者荒川歩醫生指出，與(yu) 其他母嬰癌症傳(chuan) 播事件不同，這2個(ge) 案例中的肺癌很可能源自“含有腫瘤細胞汙染的陰道液體(ti) ”。在出生後的呼吸中，嬰兒(er) 碰巧將含有腫瘤細胞的液體(ti) 吸入了肺部，這些來自母親(qin) 宮頸的腫瘤細胞迅速在新生兒(er) 的肺部紮根生長。這樣的案例雖然罕見，但正如荒川歩醫生所說，我們(men) 應當告知患有宮頸腫瘤的母親(qin) ，她們(men) 身上的腫瘤細胞可能脫落並汙染陰道液體(ti) 。

需要注意的是，如果這2個(ge) 案例中的23月嬰兒(er) 和6歲男孩隻是單單診斷出了肺癌，醫生是無法在肺癌和他們(men) 母親(qin) 的宮頸癌之間建立聯係的。幸運的是，在醫院例行執行的下一代基因測序（next-generation sequencing）中，研究人員發現2位母親(qin) 和她們(men) 孩子的癌症組織十分相似：在對114個(ge) 癌症相關(guan) 基因的測定中，他們(men) 發現孩子癌細胞中出現的突變，與(yu) 他們(men) 母親(qin) 癌細胞中存在的突變十分相似。例如，第一例病例的肺癌細胞中出現了與(yu) 其母親(qin) 的癌細胞相同的KRAS基因變異；KRAS基因是典型的原癌基因（proto-oncogene），其變異與(yu) 癌症緊密相關(guan) 。

進一步分析揭示了“破案”的關(guan) 鍵線索：孩子的癌細胞中不含Y染色體(ti) ，而他們(men) 的生殖細胞（作為(wei) 與(yu) 癌細胞的對比）中卻正常包含了Y染色體(ti) 。這意味著，2名肺癌兒(er) 童的癌細胞很可能來自於(yu) 女性；更重要的是，孩子的癌細胞中含有人類乳突病毒（Human Papillomavirus，簡稱HPV）。據一項發表於(yu) 《病理學雜誌》的研究統計，99.7%的宮頸癌都由感染HPV造成，2名兒(er) 童母親(qin) 的宮頸癌也不例外。

病例1、2的許多肺癌細胞隻帶X染色體(ti) （熒光原位雜交圖像中標記為(wei) 粉色）。圖片來源：Arakawa et al., NJEM，翻譯製圖：羅丁豪

結合前後3項證據，醫生作出了診斷：孩子們(men) 的癌細胞極有可能源自他們(men) 的母親(qin) 。

治愈肺癌

在2名兒(er) 童的肺癌獲得正式診斷後，下一個(ge) 問題就是治療。

確診於(yu) 23個(ge) 月的嬰兒(er) 在確診後的一年內(nei) 並未接受治療：嬰兒(er) 的母親(qin) 在孩子確診後，堅持讓醫生不為(wei) 嬰兒(er) 治療，而隻是定期回到醫院進行檢查。幸運的是，在異體(ti) 癌症細胞的入侵下，機體(ti) 會(hui) 自動以排異免疫反應（alloimmune response）抗擊來自外界的細胞。因此，當母親(qin) 將孩子送往日本國立癌症研究中心時，孩子的肺癌已有好轉，然而癌症細胞仍在孩子的氣管內(nei) 堆積。醫生為(wei) 孩子開具了5輪順鉑（cisplatin）和伊立替康（irinotecan）治療與(yu) 2輪卡鉑（carboplatin）和依托泊苷（etoposide）治療。但在多輪藥物治療後，孩子的肺癌仍然存在。因此，醫生決(jue) 定緊急采用正在進行臨(lin) 床試驗的免疫療法：納武利尤單克隆抗體(ti) （nivolumab）治療。納武利尤單抗屬於(yu) 免疫檢查點阻斷劑（immune checkpoint inhibitor）的一種。

要想在人體(ti) 內(nei) 順利繁殖，癌細胞就要躲避人體(ti) 的免疫攻擊。大部分癌細胞都因此演化出了抑製免疫係統的能力。在這些能力中，最有用的莫過於(yu) 激活人體(ti) 免疫係統自帶的“關(guan) 閉按鈕”——免疫檢查點。典型的免疫檢查點包括CTLA4、PD-1和PD-L1，這些檢查點蛋白一旦激活，就會(hui) 抑製免疫反應。在正常的人體(ti) 內(nei) ，這些免疫檢查點能防止免疫係統攻擊人體(ti) 自身的細胞。但癌細胞利用了這一點，通過激活這些檢查點蛋白，使人體(ti) 免疫係統對癌細胞的出現“不聞不問”，這才助長了癌細胞的泛濫。

作為(wei) 免疫係統的關(guan) 鍵細胞，T細胞會(hui) 表達PD-1受體(ti) ；腫瘤細胞能演化出激活PD-1受體(ti) 的能力，從(cong) 而逃避免疫反應。圖片來源：Fuereder, memo，翻譯製圖：羅丁豪

因此，治療癌症的一個(ge) 好方法則是不激活這些“關(guan) 閉按鈕”。以PD-1為(wei) 例，這是一個(ge) 表達在免疫細胞表麵的蛋白。如果能在癌症患者體(ti) 內(nei) ，用藥物將PD-1“擋住”，不讓癌細胞激活PD-1，就可以保持免疫係統的一部分正常功能，讓免疫細胞向癌細胞進攻。納武利尤單抗就是這樣的藥物。

在接受了4輪納武利尤單抗治療後，第一個(ge) 病例的肺癌開始緩解。在14輪納武利尤單抗治療和肺葉切除術（lobectomy）後，第一個(ge) 病例的肺癌已被完全清除，並在其後12個(ge) 月內(nei) 再未複發。然而不幸的是，孩子母親(qin) 的癌症已大麵積轉移，免疫療法也無力挽救其生命。母親(qin) 於(yu) 5個(ge) 月後逝世。

第二個(ge) 病例中，6歲男孩的母親(qin) 在確診宮頸癌2年後逝世。男孩在接受傳(chuan) 統藥物療法後出現了癌症緩解，但肺癌在停藥3個(ge) 月後於(yu) 男孩的左肺中複發。隨後的多輪藥物治療未顯示出較好療效，醫生隻好為(wei) 他實施了全肺切除術（pneumonectomy）。在術後15個(ge) 月的隨訪中，男孩的肺癌都未再複發。

防患於(yu) 未然

宮頸癌細胞能從(cong) 子宮內(nei) 脫落，進入血液、羊水或陰道液體(ti) 中，增加新生兒(er) 的吸入、患癌風險。在發表於(yu) 《新英格蘭(lan) 醫學雜誌》的論文中，荒川歩醫生等人寫(xie) 道：“鑒於(yu) 患宮頸癌的女性中，順產(chan) 會(hui) 帶來母嬰腫瘤傳(chuan) 播的風險，剖腹產(chan) 應變為(wei) 宮頸癌母親(qin) 的推薦生產(chan) 方式。”

但在一項采訪中，美國癌症協會(hui) HPV相關(guan) 癌症研究的高級主任黛比·薩斯洛（Debbie Saslow）和得克薩斯大學的婦科癌症學家香農(nong) ·內(nei) 維爾·韋斯廷（Shannon Neville Westin）表示了反對意見。她們(men) 認為(wei) ，在更改臨(lin) 床建議前，學界需要更多宮頸癌通過順產(chan) 發生母嬰傳(chuan) 播的案例數據。

薩斯洛指出，很多日本人“對HPV疫苗持敵對態度”，“由於(yu) 一些未經證實的質疑，日本出現了大規模的疫苗接種率下跌。”HPV疫苗接種項目的失敗本身已足以導致宮頸癌患病率上升。薩斯洛還表示，她得知“日本的宮頸癌篩查率非常低。”所有這些因素，都可能是造成了本次報告的2例病例的“凶手”。因此，在進一步確定宮頸癌的母嬰傳(chuan) 播風險前，我們(men) 或許可以通過加大篩查宮頸癌的強度，來預防這類傳(chuan) 播事件的發生。

（撰文：羅丁豪）



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