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近日，香港大學、重慶大學及上海第二軍(jun) 醫大學等機構研究人員合作，就靶向活細胞表麵膜蛋白提出新的藥物策略。該研究提供了一種針對膜蛋白發現配體(ti) 分子和抑製劑的有效方法，解決(jue) 了傳(chuan) 統研究中以膜蛋白為(wei) 靶標進行藥物研發的難題。相關(guan) 論文刊登於(yu) 《自然—化學》。
細胞表麵的膜蛋白具有多種對細胞和生物組織至關(guan) 重要的生物功能，許多疾病也與(yu) 膜蛋白功能異常有關(guan) 。但針對膜蛋白的藥物開發仍然麵臨(lin) 巨大挑戰，這主要源於(yu) 細胞膜的特殊結構和性質。此外，膜蛋白難以通過人工表達純化的方式來研究。實際上，在製藥行業(ye) 中，膜蛋白一直被認為(wei) 是一種“不可成藥”的藥物靶標。
研究人員利用先前開發的一種DNA介導的親(qin) 和性標記（DPAL）方法，克服了靶標蛋白特異性的問題，並利用基於(yu) DNA的探針體(ti) 係，實現了活細胞表麵膜蛋白靶標的特異性標記。其采用DNA作為(wei) 信標，在目標膜蛋白上安裝一個(ge) “跟蹤器”，實現篩選靶標特異性。
此外，藥物篩選中往往需要較高的靶標濃度，以捕獲高結合力的配體(ti) 分子，而通常膜蛋白在細胞表麵的豐(feng) 度遠遠低於(yu) 所需。為(wei) 解決(jue) 這個(ge) 問題，該團隊采用了一種新策略，使得靶蛋白的DNA標簽與(yu) 分子庫中DNA序列互補，提高了膜蛋白靶標的有效濃度。也就是說，“跟蹤器”不僅(jin) 可以幫助找到靶標，還可以吸引分子庫中的化合物聚集在目標周圍，完成藥物篩選。
研究人員表示，他們(men) 用一個(ge) 含有3042萬(wan) 化合物的DNA 編碼分子庫，對抗癌藥物的3個(ge) 重要靶蛋白——葉酸受體(ti) 、碳酸酐酶12及表皮生長因子受體(ti) 進行了篩選研究。該方法還有望應用於(yu) 多種膜蛋白靶標，對一些經典藥物靶蛋白進行研究，如最大的細胞表麵受體(ti) 蛋白G蛋白偶聯受體(ti) 和離子通道。專(zhuan) 家指出，這項技術是表征配體(ti) —靶標相互作用的有效工具，它將為(wei) 高通量篩選方法的發展開辟新方向。
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